Что такое синдром Дауна?

Синдром Дауна — распространенное генетическое заболевание, обусловленное хромосомной аномалией: трисомией по 21-й хромосоме. Для лиц с синдромом Дауна характерны задержка когнитивного развития и специфические фенотипические особенности в сочетании с рядом коморбидных соматических состояний [1–8].

У кого развивается синдром Дауна?

Частота рождения детей с синдромом Дауна возрастает с увеличением возраста матери, однако большинство детей с этой патологией рождаются у матерей моложе 30 лет в связи с более высоким общим числом беременностей в данной возрастной группе. В связи с совершенствованием пренатальной диагностики и ростом числа прерываний беременности по медицинским показаниям распространенность среди живорожденных младенцев снизилась с 1 на 700 до примерно 1 на 1000 (по данным Новой Зеландии).

Исследования указывают на незначительное преобладание мальчиков среди новорожденных с синдромом Дауна по сравнению с девочками.

В чем причина синдрома Дауна?

Нарушение расхождения хромосом на ранних этапах оплодотворения приводит к появлению трех копий 21-й хромосомы вместо обычных двух. Хромосомная аномалия обусловлена нерасхождением пары хромосом в сперматозоиде или яйцеклетке при клеточном делении. Это ведет к появлению добавочной 21-й хромосомы и манифестации синдрома [1–8].

  • Регулярная (простая) трисомия 21 — наиболее частая форма синдрома Дауна (составляет около 95% всех случаев).
  • Транслокационная форма синдрома Дауна также характеризуется наличием трех копий 21-й хромосомы, но одна из них прикреплена (транслоцирована) к другой хромосоме, а не располагается отдельно (встречается в 3–4% случаев).
  • Мозаичная форма синдрома Дауна возникает при нарушении деления клеток на этапе эмбриогенеза, в результате чего формируются две популяции клеток у одного индивидуума: с нормальным кариотипом (46 хромосом) и с трисомией 21 (1–2% случаев).

Клинический фенотип при всех формах синдрома Дауна схож; минимальные различия наблюдаются при мозаицизме и зависят от процентного соотношения пула клеток с трисомией 21.

Каковы клинические проявления синдрома Дауна?

Диагноз обычно предполагается или верифицируется в неонатальном периоде. Характерные фенотипические признаки синдрома Дауна включают [1–8]:

  • Малые размеры кистей и стоп
  • Единичную поперечную ладонную складку («обезьянья линия»)
  • Сопутствующую центральную гипотонию
  • Врожденные пороки сердца
  • Мальформации желудочно-кишечного тракта
  • Поведенческие особенности
  • Аномалии рефракции (нарушения аккомодации и фокусировки света на сетчатке из-за формы глазного яблока)
  • Нарушения слуха
  • Дисфункцию щитовидной железы (гипотиреоз)
  • Характерные черепно-лицевые дизморфии:
    • Уплощенный профиль лица
    • Монголоидный разрез глазных щелей (приподнятые наружные углы век)
    • Низко посаженные ушные раковины
    • Брахицефалию (укорочение продольного диаметра черепа).

Когнитивная задержка той или иной степени выраженности отмечается у всех пациентов. У детей чаще регистрируются судорожный синдром (8%), целиакия и сахарный диабет (1%).

Эритроцитарный макроцитоз и полицитемия могут выявляться почти у двух третей новорожденных с синдромом Дауна. Транзиторный миелопролиферативный синдром (ТМС) — вариант прелейкоза, обусловленный трисомией 21, — диагностируется у 10% новорожденных. Острый лейкоз развивается приблизительно у 1 из 300 пациентов с синдромом Дауна.

Каковы кожные проявления синдрома Дауна?

Единичная поперечная ладонная складка является ведущим дерматоглифическим фенотипическим маркером и легко выявляется при физикальном осмотре. Однако она может встречаться и как вариант нормы у здоровых лиц: унилатерально — в 4% случаев, билатерально — в 1% популяции [9–18].

Другие характерные дерматологические особенности включают сухость кожи (ксероз) и истинную или ложную макроглоссию со складчатым строением языка.

У пациентов с синдромом Дауна наблюдается повышенная предрасположенность к широкому спектру дерматологических заболеваний вследствие сочетания иммунной дисфункции, генетической дизрегуляции и измененных физиологических процессов кожи.

Нарушение экспрессии генов, картированных на 21-й хромосоме, может играть важную роль в патогенезе фолликулярного кератоза, гнездной алопеции и витилиго. Иммунодефицитные состояния обусловливают высокую восприимчивость к бактериальным и грибковым инфекциям кожи.

Транзиторные физиологические кожные феномены доминируют в период новорожденности и младенчества, тогда как хронические воспалительные и дистрофические дерматозы манифестируют по мере взросления.

Ксероз

Складчатый язык

Волосяной кератоз

Каковы физиологические сосудистые и возрастные изменения кожи?

Акроцианоз кистей и стоп

Акроцианоз возникает вследствие особенностей микроциркуляции и периферического тонуса сосудов; при синдроме Дауна он выражен значительно ярче и часто регистрируется сразу после рождения.

Мраморная кожа (cutis marmorata)

Cutis marmorata представляет собой сетчатый пятнистый сосудистый рисунок кожи новорожденных и грудных детей, связанный с неустойчивостью сосудистого тонуса микроциркуляторного русла. Изменения усиливаются при воздействии низких температур окружающей среды.

Сетчатое ливедо (livedo reticularis)

Картина при livedo reticularis аналогична мраморной коже, но отличается большей стойкостью сосудистых изменений. Сетчатое ливедо преимущественно поражает нижние конечности, реже верхние конечности и туловище, усиливаясь на холоде.

Преждевременное старение кожи

Признаки преждевременного старения, характерные для синдрома Дауна, включают раннее поседение и поредение волос, атрофию дермы, раннее появление ритид (морщин) и формирование лентиго. Ген SOD1 (супероксиддисмутаза), регулирующий метаболизм свободных радикалов, локализован на 21-й хромосоме; его сверхэкспрессия при трисомии приводит к избыточной продукции пероксида водорода и образованию цитотоксических гидроксильных радикалов. Это запускает перекисное окисление липидов клеточных мембран, нарушая структуру и функцию дермы и придатков кожи.

Каковы хронические дерматологические заболевания при синдроме Дауна?

Кожа новорожденных с синдромом Дауна отличается мягкостью и бархатистостью по сравнению со здоровыми сверстниками. Однако к школьному возрасту она грубеет, меняется ее тургор и текстура, а у большинства подростков и взрослых формируются стойкие хронические дерматологические изменения [9–18].

Хронические дерматозы ассоциированы с иммунодефицитом, аутоиммунными процессами, инфекциями и инвазиями, а также врожденными дефектами кератинизации и метаболизма соединительной ткани.

Ксероз (сухость кожи)

Кожа становится выраженно сухой, шероховатой, теряет эластичность; с возрастом формируются очаги лихенификации.

Экзема и атопический дерматит

Частота встречаемости атопического дерматита достигает 5%, что сопоставимо с общей популяцией. Очаги поражения представлены эритематозно-сквамозными бляшками с выраженным зудом. Типичная локализация: щеки, заушные складки, подколенные и локтевые сгибы. Малярная эритема (в области скул) наблюдается значительно чаще, чем в контрольной популяции. Выраженный ксероз предрасполагает к развитию простого раздражительного и аллергического контактного дерматита.

Себорейный дерматит

Себорейный дерматит регистрируется примерно у трети больных, нередко сочетаясь с фолликулитом, вызванным Malassezia. Клинически проявляется эритематозными пятнами с желтовато-сальными чешуйками на волосистой части головы, в Т-зоне лица, заушных складках, в области грудины и межлопаточной зоне.

Ладонно-подошвенная кератодермия

Ладонно-подошвенная кератодермия характеризуется выраженным утолщением рогового слоя эпидермиса ладоней и подошв, поражая до 40% пациентов. У детей до 5 месяцев патология редка, однако к возрасту старше 5 лет частота кератодермии среди детей с трисомией 21 возрастает до 75%.

Фолликулярный кератоз (волосяной лишай)

Фолликулярный кератоз манифестирует мелкими ороговевающими фолликулярными папулами (нередко содержащими скрученный волос) с вариабельной эритемой или гиперпигментацией. Элементы локализуются на заднелатеральной поверхности плеч, бедрах, щеках, ягодицах и туловище. При синдроме Дауна он обычно манифестирует в пубертатном периоде.

Красный волосяной отрубевидный лишай (болезнь Девержи)

Красный волосяной отрубевидный лишай (болезнь Девержи) — редкий хронический папулосквамозный дерматоз неизвестной этиологии. Характеризуется фолликулярными гиперкератотическими папулами оранжево-красного цвета с конусовидными роговыми пробками, склонными к слиянию с переходом в эритродермию с островками здоровой кожи. Вызывает развитие восковидной ладонно-подошвенной кератодермии («кератодермические перчатки») и ониходистрофии. Иммунодефицитные состояния могут провоцировать резистентное и тяжелое течение заболевания.

Псориаз

Распространенность псориаза в популяции составляет 1–3%, тогда как при синдроме Дауна колеблется от 0,5 до 8%. На фоне иммунодефицита заболевание часто протекает в экссудативной и распространенной форме.

Сирингома

Сирингомы — доброкачественные опухоли протоков эккриновых потовых желез. Они выявляются у 18–39% пациентов с синдромом Дауна (в 30 раз чаще, чем в популяции), преимущественно у девушек и женщин. Очаги возникают в подростковом возрасте и представлены плотными мелкими (0,5–3 мм) дермальными папулами цвета нормальной кожи или желтовато-коричневого оттенка, типично группирующимися в периорбитальной зоне.

Милиумоподобный идиопатический кальциноз кожи

Кальциноз кожи протекает бессимптомно и визуализируется в виде изолированных, плотных, белесовато-меловых папул, напоминающих милиумы. Чаще всего они появляются на коже кистей и стоп. Патогенез точно не установлен; предполагается гиперкальциурия пота с преципитацией солей кальция в эккриновых протоках при отсутствии системных метаболических нарушений. Элементы разрешаются без образования рубцов. Дифференциальную диагностику проводят с контагиозным моллюском, бородавками, милиумами и эпидермоидными кистами.

Серпигинирующий перфорирующий эластоз

Серпигинирующий перфорирующий эластоз (EPS) встречается редко, поражая около 1% лиц с синдромом Дауна. Характеризуется гиперкератотическими плотными папулами диаметром 2–5 мм с пупковидным вдавлением в центре, группирующимися в кольцевидные, дугообразные или серпигинирующие очаги. Типичная локализация — задняя и боковые поверхности шеи, подбородок, щеки, сгибы верхних и нижних конечностей. Элементы медленно формируются в подростковом возрасте и могут спонтанно регрессировать в течение нескольких месяцев или лет с исходом в линейную или сетчатую атрофию. Генерализованный EPS стойко ассоциирован с трисомией 21, тогда как идиопатический вариант обычно локализован. EPS отражает дисплазию эластических волокон с их трансэпидермальной элиминацией. Патология также описана при синдромах Элерса — Данло, Марфана, вялой коже (cutis laxa), эластической псевдоксантоме, а также при терапии D-пеницилламином. Дифференциальный диагноз включает кольцевидную гранулему, микоз гладкой кожи, кольцевидный саркоидоз и порокератоз Мибелли.

Перфорирующий эластоз при синдроме Дауна

Анетодермия

Анетодермия представляет собой ограниченные очаги дряблой, морщинистой кожи («мешотчатая» атрофия) с феноменом проваливания пальца при пальпации («грыжеподобный дефект»). Локализуется на коже груди, спины, шеи и плеч. Развивается вторично в результате эластолиза, вызванного инфильтрацией лейкоцитов или бактериальной инвазией при рецидивирующем фолликулите. Врожденная неполноценность эластического каркаса служит предрасполагающим фактором.

Поражения полости рта

Патология слизистых оболочек полости рта и губ встречается исключительно часто:

Ангулярный хейлит при синдроме Дауна

Витилиго

Витилиго манифестирует в любом возрасте появлением четко очерченных депигментированных пятен. Распространенность витилиго при синдроме Дауна составляет около 3% (против 1–2% в общей популяции), что отражает аутоиммунную направленность нарушений.

Другие нарушения пигментации

У пациентов также описаны различные дисхромии:

Гнездная алопеция

Гнездная алопеция поражает 6–10% людей с трисомией 21 (в общей популяции — до 2%).

  • Очаговое выпадение волос может носить персистирующий характер, хотя чаще наблюдаются ремиссии с повторным отрастанием.
  • Тотальная или универсальная алопеция формируется у 2,5% больных.
  • У 2–4% пациентов регистрируется сопутствующая трихотилломания.
  • Гнездная алопеция ассоциирована с витилиго, аутоиммунным тиреоидитом и трахионихией.
  • Ген MX1, участвующий в патогенезе гнездной алопеции, картирован в дистальном критическом регионе 21-й хромосомы. Его белковый продукт (MxA) высоко экспрессируется в волосяных луковицах в фазе анагена в очагах алопеции.
  • Добавочная доза генов 21-й хромосомы существенно повышает риск аутоиммунной деструкции волосяных фолликулов.

Герпетиформный дерматит Дюринга

Герпетиформный дерматит встречается относительно редко. Проявляется симметричными, интенсивно зудящими полиморфными высыпаниями (эритема, папулы, везикулы, эрозии) на разгибательных поверхностях конечностей, ягодицах и в области крестца. У детей могут выявляться петехиальные элементы на пальцах. При подозрении на дерматит Дюринга показан скрининг на целиакию. Диагноз верифицируют биопсией кожи с прямой реакцией иммунофлуоресценции (РИФ), выявляющей гранулярные депозиты IgA в сосочках дермы.

Инверсные угри (гнойный гидраденит)

Гнойный гидраденит характеризуется рецидивирующими болезненными воспалительными узлами, абсцессами, синусовыми ходами и свищевыми ходами в подмышечных впадинах и паховой области. Заболевание протекает тяжело и торпидно к стандартным курсам антибиотикотерапии.

Гнойный гидраденит при синдроме Дауна

Фолликулит при синдроме Дауна

Бактериальные инфекции

Снижение кожного иммунитета обусловливает частоту гнойничковых заболеваний:

Фолликулит при синдроме Дауна

Грибковые поражения

Микозы стоп (tinea pedis) и онихомикозы (грибковые инфекции ногтей) наблюдаются с высокой частотой и склонны к упорному течению.

Микоз стоп

Онихомикоз

Паразитарные инвазии

Пациенты предрасположены к заражению чесоткой. Из-за измененного иммунного ответа чесотка может принимать форму норвежской (корковой) чесотки. Из-за стертости зуда диагноз нередко выставляется с опозданием, что влечет за собой вспышки инвазии в семьях и специализированных интернатах.

Блестящий лишай (lichen nitidus)

Блестящий лишай манифестирует мелкими (1–2 мм), бессимптомными, мономорфными блестящими папулами цвета нормальной кожи, локализующимися группами на животе, половых органах, туловище и конечностях. Гистопатологически определяется фокальный лимфогистиоцитарный инфильтрат в сосочковом слое дермы, сжатый с боков акантотическими эпидермальными тяжами (паттерн «клешня» или «бейсбольный мяч в перчатке») [19].

Черный акантоз (acanthosis nigricans)

Черный акантоз выступает кожным маркером инсулинорезистентности и сопутствующего метаболического синдрома при ожирении. Проявляется гиперпигментированными бархатистыми бляшками в складках шеи, подмышечных впадинах, паховой зоне; реже вовлекаются локтевые сгибы и тыл суставов кистей.

Черный акантоз

Атрофические полосы (стрии)

Каротинодермия

Каротинодермия — доброкачественное желто-оранжевое окрашивание рогового слоя кожи носогубных складок, ушных раковин, ладоней и подошв при нормальном цвете склер и слизистых оболочек. Развивается при избыточном потреблении продуктов, богатых каротиноидами (морковь, тыква), часто на фоне жестких элиминационных диет при аллергии [20]. Сопутствующий гипотиреоз нарушает конверсию бета-каротина в печени, усиливая клинические проявления.

Гематологические заболевания и лейкемиды

В неонатальном периоде возможно развитие транзиторных миелопролиферативных состояний и врожденного лейкоза.

Лейкемиды кожи (leukaemia cutis) манифестируют плотными инфильтративными папулами и узлами специфического синюшно-багрового цвета («синюшные узлы»).

Как диагностируется синдром Дауна?

Клинический диагноз трисомии 21 всегда требует обязательного цитогенетического подтверждения (кариотипирования). При необходимости экстренной верификации выполняется флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

У новорожденных диагноз устанавливается по комплексу фенотипических стигм, однако при мозаицизме клиническая картина может быть стертой.

Дифференциальный диагноз в неонатальном периоде проводят с синдромами Смита — Магениса, Цельвегера и Беквита — Видемана.

Учитывая, что дерматологическая патология выявляется у 87% людей с синдромом Дауна, показан регулярный диспансерный осмотр дерматологом [9–18].

  • Необходим мониторинг сопутствующих патологий: атлантоаксиальной нестабильности, синдрома обструктивного апноэ сна, целиакии и эндокринопатий.
  • Серологический скрининг и эндоскопия выявляют целиакию у 4,6–7,1% пациентов с синдромом Дауна (против 1–2% в популяции).
  • Проводится пренатальный скрининг и медико-генетическое консультирование беременных из групп риска.

Каковы общие принципы ведения пациентов?

Контроль кожных поражений — неотъемлемая часть комплексной курации пациентов с синдромом Дауна.

  • Ранняя диагностика, профилактический медицинский скрининг и мультидисциплинарный подход обеспечивают высокое качество жизни.
  • Профилактика ожирения критически важна для предупреждения интертригинозных дерматозов, тяжелых форм опрелостей, черного акантоза и сахарного диабета.

Комплексная помощь включает:

  • Психолого-педагогическую реабилитацию и социализацию;
  • Медико-генетическое консультирование семей;
  • Пренатальную диагностику (биопсия ворсин хориона, амниоцентез) при последующих беременностях;
  • Учет повышенного риска повторения трисомии при носительстве транслокаций одним из родителей.

Каков прогноз при дерматологических проявлениях синдрома Дауна?

Большинство кожных заболеваний успешно купируются базисной дерматологической терапией, коррекцией гигиенического режима и постоянным увлажнением кожи (применением эмолентов).

Общая продолжительность жизни пациентов определяется тяжестью сопутствующих пороков сердца, эндокринных и онкогематологических осложнений. Современный диспансерный уход позволил значительно увеличить среднюю продолжительность жизни таких больных.