Что такое синдром Элерса — Данло?

Синдром Элерса — Данло (СЭД) — это группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект синтеза и структуры коллагена или других компонентов соединительной ткани. Это приводит к следующим проявлениям:

  • Ранимость и гиперэластичность кожи;
  • Нестабильность и патологическая переразгибаемость (гипермобильность) суставов;
  • Повышенная ломкость тканей и кровеносных сосудов.

 

 

Экхимозы и рубцы 

Кто находится в группе риска?

Общая распространенность СЭД в мире составляет приблизительно 1 случай на 5000 человек. Заболевание встречается у мужчин и женщин всех рас и обычно манифестирует в детском или молодом возрасте.

СЭД наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу:

  • Аутосомно-доминантные формы развиваются при наличии всего одной копии мутантного гена. Риск передачи аномального гена от больного родителя потомству составляет 50%.
  • Аутосомно-рецессивные формы требуют наличия двух копий патологического гена; таким образом, у ребенка, оба родителя которого являются бессимптомными носителями, риск развития заболевания составляет 25%, а риск носительства — 50%.

Классификация и подтипы синдрома Элерса — Данло

Международная классификация синдромов Элерса — Данло 2017 года выделяет тринадцать подтипов СЭД, классифицируемых на основе клинических признаков, типа наследования и молекулярно-генетических нарушений.

Каждый подтип представляет собой отдельную нозологическую форму, которая внутри одной семьи передается гомогенно (то есть члены семьи имеют одинаковый подтип). Однако некоторые случаи не укладываются четко в рамки одного подтипа, и у пациента могут выявляться перекрестные признаки. Клинические проявления и их тяжесть могут значительно варьировать даже среди членов одной семьи.

Гипермобильный тип СЭД является наиболее распространенным (MIM 130020), за ним следуют классический тип (MIM 130000) и сосудистый тип (MIM 130050). Другие формы встречаются крайне редко (менее 10% случаев). В 2018 году был описан 14-й подтип заболевания.

См. Подтипы синдрома Элерса — Данло

Каковы причины развития синдрома Элерса — Данло?

Коллаген является одним из основных структурных белков организма. Он широко представлен в строме многих тканей и органов. Существует множество изоформ коллагена, каждая из которых обладает уникальными свойствами. Коллаген обеспечивает прочность и жесткую опору, придает эластичность для движений либо выполняет связующую функцию.

Генетические мутации приводят к уменьшению количества коллагена, нарушению его пространственной организации (в норме коллаген формирует упорядоченные пучки), а также к изменению его размеров и структуры. Конкретный подтип СЭД зависит от того, какое именно звено метаболизма коллагена нарушено. Например, сосудистый тип СЭД обусловлен снижением или полным отсутствием синтеза проколлагена III типа.

Некоторые подтипы СЭД возникают в результате патологии других компонентов внеклеточного матрикса (например, протеогликанов и гликозаминогликанов) или нарушений внутриклеточного процессинга белков.

Клинические проявления синдрома Элерса — Данло

Симптоматика и степень ее тяжести существенно различаются в зависимости от подтипа СЭД и могут быть специфичными для конкретной формы. Классическими клиническими признаками синдрома являются гиперэластичность кожи, ее хрупкость, легкое образование гематом и гипермобильность суставов.

Кожно-слизистые проявления

Классический тип синдрома Элерса — Данло (MIM 130000) характеризуется следующими дерматологическими признаками:

  • Мягкая, бархатистая на ощупь кожа;
  • Нормальное возвращение кожи в исходное положение после растяжения (истинная эластичность);
  • Избыточная складчатость и морщинистость кожи ладоней и подошв;
  • Дряблость кожи в области лица и вокруг глаз с формированием ранних складок в зрелом возрасте;
  • Отсутствие стрий (растяжек) при беременности;
  • Замедленное заживление ран с формированием широких атрофических рубцов по типу «папиросной бумаги»;
  • Моллюскоидные псевдоопухоли — губчатые синюшно-серые узлы над точками давления и в области рубцов;
  • Кальцифицированные сфероиды — мелкие плотные пальпируемые подкожные узелки на предплечьях и голенях;
  • Гемосидериновая гиперпигментация после повторных кровоизлияний в зонах частой травматизации;
  • Пьезогенные папулы стоп.

Гиперэластичность кожи при синдроме Элерса — Данло

 

 

 

Кровоизлияния (экхимозы) при синдроме Элерса — Данло

Синдром Элерса — Данло 

Синдром Элерса — Данло 

 

При других формах СЭД могут наблюдаться:

  • Поражение тканей пародонта:
    • Тяжелый рефрактерный генерализованный пародонтит;
    • Отсутствие прикрепленной десны.
  • Кожные изменения:
    • Тонкая полупрозрачная кожа с просвечивающей сосудистой сетью и выраженным варикозным расширением вен;
    • Преждевременно состарившийся вид с истонченной морщинистой кожей, преимущественно на кистях и стопах (акрогерия при сосудистом типе);
    • Эпикантус, создающий впечатление уплощенной и широкой переносицы;
    • Претибиальные бляшки;
    • Серпигинирующий перфорирующий эластоз (elastosis perforans serpiginosa);
    • Удлиненный фильтрум и тонкая красная кайма губ;
    • Сросшиеся или недоразвитые мочки ушей;
    • Сниженная чувствительность к местным анестетикам.

Атрофические рубцы при синдроме Элерса — Данло

 

 

 

Кожные признаки синдрома Элерса — Данло

Синдром Элерса — Данло 

 

Другие клинические проявления

Ряд симптомов строго ассоциирован с определенными подтипами СЭД.

Опорно-двигательный аппарат

  • Гипермобильность — амплитуда движений в суставах значительно превышает физиологическую норму. Чаще всего поражаются мелкие суставы кистей, однако вовлекаться могут любые сочленения. Характерны врожденные или рецидивирующие вывихи и подвывихи, особенно плечевых, тазобедренных и коленных суставов.
  • Врожденная эквиноварусная косолапость — деформация стопы, при которой одна или обе стопы ротированы внутрь и книзу.
  • Врожденный или рано манифестирующий прогрессирующий кифосколиоз.
  • Арахнодактилия — патологически длинные и тонкие пальцы кистей и стоп («паучьи пальцы»).
  • Врожденная или ранняя мышечная гипотония и задержка моторного развития.

Гипермобильность суставов при синдроме Элерса — Данло

 

 

 

Орган зрения

  • Истончение роговицы с риском ее спонтанной перфорации или разрыва при минимальной травме;
  • Синие (голубые) склеры;
  • Кератоконус — коническая деформация истонченной роговицы;
  • Кератоглобус — шаровидное выпячивание и истончение роговицы по всей площади.

Посмотреть дополнительные снимки синдрома Элерса — Данло.

Висцеральные проявления дефекта коллагена

  • Шумы в сердце (пролапс митрального клапана), истончение и слабость стенок полых органов (кишечника, матки) и артерий крупного и среднего калибра с высоким риском их спонтанного разрыва;
  • Вегетативная дисфункция — синкопальные состояния, тахикардия, головокружение, кардиалгии и одышка;
  • Синдром постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ) — выраженное учащение пульса при переходе в вертикальное положение;
  • Рецидивирующий спонтанный пневмоторакс — может быть первым клиническим проявлением СЭД.

Осложнения синдрома Элерса — Данло

К потенциальным тяжелым осложнениям относятся:

  • Хронический выраженный суставной болевой синдром;
  • Нарушение процессов репарации и заживления ран;
  • Несостоятельность хирургических швов и эвентрация;
  • Ранний артериит и расслоение артерий;
  • Преждевременный дородовый разрыв плодных оболочек;
  • Спонтанные разрывы полых органов и крупных кровеносных сосудов;
  • Разрыв глазного яблока, отслойка сетчатки и вторичная глаукома;
  • Эпилепсия.

Диагностика заболевания

При подозрении на синдром Элерса — Данло необходимо провести тщательный сбор анамнеза и клинический осмотр. Международным консорциумом разработаны большие и малые диагностические критерии для каждого из 13 подтипов СЭД. В связи со схожестью фенотипов и молекулярным полиморфизмом окончательная верификация конкретного варианта требует биопсии тканей и молекулярно-генетического тестирования.

Анамнез

Подробный личный и семейный анамнез относительно патологии костно-мышечной системы, глаз, кожи, зубочелюстной системы, сердца и органов дыхания.

Клинический осмотр

  • Полный осмотр кожных покровов — оценка гиперэластичности кожи и наличия характерных атрофических рубцов;
  • Оценка по шкале Бейтона — балльная оценка степени гипермобильности суставов, где 5 и более баллов подтверждают генерализованную гипермобильность суставов.

Лабораторные и инструментальные исследования

  • Биопсия кожи для патоморфологического исследования, культивирования фибробластов и электронной микроскопии;
  • При подозрении на кифосколиотический тип СЭД определяют соотношение лизилпиридинолина к гидроксилизилпиридинолину в суточной моче.

Молекулярно-генетическое тестирование подтверждает диагноз практически для всех форм, за исключением гипермобильного типа СЭД, генетический субстрат которого до настоящего времени не идентифицирован; его диагноз основывается исключительно на валидированных клинических критериях.

Дифференциальный диагноз

  • Несовершенный остеогенез;
  • Синдром Лойса — Дитца;
  • Скелетные дисплазии;
  • Мукополисахаридозы;
  • Синдром вялой кожи (cutis laxa);
  • Эластическая псевдоксантома;
  • Врожденная мышечная дистрофия Ульриха;
  • Миопатия Бетлема;
  • Синдром Ларсена;
  • Ахондроплазия;
  • RIN2-ассоциированный синдром;
  • Синдром Марфана;
  • Хондродисплазия;
  • Врожденные миопатии;
  • Синдром Фримена — Шелдона.

Лечение синдрома Элерса — Данло

Тактика ведения зависит от конкретного подтипа СЭД.

  • Основная цель — профилактика тяжелых и жизнеугрожающих осложнений;
  • Пациентам рекомендуется носить медицинский идентификационный браслет с указанием формы заболевания;
  • Все пациенты должны быть проконсультированы клиническим генетиком и соответствующими профильными специалистами;
  • Назначение бета-адреноблокаторов при сосудистом типе СЭД доказанно снижает летальность.

Общие рекомендации

  • Детям рекомендовано ношение защитных щитков и эластичных наколенников/налокотников;
  • Следует избегать контактных видов спорта, подъема тяжестей и активности, повышающей внутричерепное давление (например, игры на духовых инструментах), чтобы снизить риск механических травм и разрывов сосудов;
  • Показаны лечебная физкультура с низкими резистивными нагрузками и индивидуальная физиотерапия;
  • Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D для поддержания минеральной плотности костей;
  • Необходима психологическая поддержка после верификации диагноза.

Медикаментозная терапия

  • Аскорбиновая кислота (витамин C) может назначаться с целью уменьшения ломкости капилляров и склонности к экхимозам.

Хирургическое лечение и обработка ран

  • Любые хирургические вмешательства должны выполняться с максимальной осторожностью из-за повышенного риска сосудистых и геморрагических осложнений;
  • Края ран следует сводить без натяжения;
  • Рекомендуется послойное наложение глубоких швов; кожные швы следует оставлять на более длительный срок для формирования состоятельного рубца.

Ведение беременности

  • Необходимо специализированное наблюдение акушером-гинекологом на протяжении всего гестационного периода ввиду риска кровотечений, разрывов матки и сосудов, а также анестезиологических осложнений;
  • У пациенток с СЭД повышен риск преждевременных родов, послеродовых кровотечений, пролапса мочевого пузыря и матки, расхождения швов и образования грыж;
  • Единых акушерских протоколов не существует из-за выраженного клинического разнообразия патологии; ведение осуществляется индивидуально.

Скрининг и диспансерное наблюдение

  • Регулярный мониторинг артериального давления и скрининг сосудистой патологии для снижения риска кровотечений;
  • Неинвазивные методы визуализации: ультразвуковое исследование, компьютерная томография (КТ), эхокардиография и магнитно-резонансная томография (МРТ) для своевременного выявления сосудистых аневризм и других висцеральных поражений;
  • Инвазивных манипуляций (включая ангиографию) следует по возможности избегать;
  • Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА/DEXA) каждые несколько лет для контроля плотности костной ткани;
  • Пациентам с кифосколиотическим типом показан регулярный осмотр офтальмолога.

Прогноз

Прогноз течения синдрома Элерса — Данло существенно различается даже в пределах одного подтипа. Большинство пациентов имеют нормальную продолжительность жизни и сохранный когнитивный статус. При сосудистом типе СЭД продолжительность жизни часто снижена из-за высокого риска внезапной смерти вследствие спонтанного разрыва крупных артерий или внутренних органов.