Герпетиформный дерматит (болезнь Дюринга)

Что такое герпетиформный дерматит?

Герпетиформный дерматит (ГД) — это воспалительное аутоиммунное буллезное заболевание кожи и кожное проявление целиакии (глютенчувствительной энтеропатии).

Название «герпетиформный» связано со склонностью пузырьков располагаться группами, напоминая высыпания при простом герпесе. Однако ГД не имеет вирусной этиологии.

ГД также известен как болезнь Дюринга — Брока.

Сгруппированные экскориированные везикулы на коже локтей при герпетиформном дерматите

Высыпания на локтях, в области крестца и ягодиц — классическая локализация герпетиформного дерматита

Экскориированные везикулы на ягодицах и крестце при герпетиформном дерматите (пациент 1)

Герпетиформный дерматит

Высыпания по линии роста волос при герпетиформном дерматите

Герпетиформный дерматит

Больше изображений герпетиформного дерматита

У кого развивается герпетиформный дерматит?

Распространенность герпетиформного дерматита (ГД) составляет около 10 случаев на 100 000 населения.
ГД преимущественно поражает лиц европеоидной расы в возрасте от 15 до 50 лет, однако может развиваться в любом возрасте и у представителей любых этнических групп.
Заболевание редко встречается у лиц африканского и азиатского происхождения и наиболее распространено среди жителей Ирландии и Швеции.
Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 40–50 лет.
Отмечается преобладание среди мужчин (соотношение мужчин и женщин составляет 2:1).
В возрасте до 20 лет женщины заболевают чаще мужчин; у мужчин дебют болезни, как правило, происходит в более позднем возрасте.
Существует генетическая предрасположенность, ассоциированная с антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA) DQ2 и DQ8. Около 90% пациентов с целиакией являются носителями HLA-DQ2, и лишь небольшая часть имеет гетеродимеры более низкого риска (такие как HLA-DQ8). У 10–15% пациентов с ГД есть родственники первой линии родства с этим заболеванием.
У ряда пациентов отмечается личный или семейный анамнез других аутоиммунных заболеваний, включая патологию щитовидной железы, пернициозную анемию, сахарный диабет 1 типа, витилиго, болезнь Аддисона, гнездную алопецию и гемохроматоз.

Что вызывает герпетиформный дерматит?

Герпетиформный дерматит (ГД) и целиакия обусловлены непереносимостью глиадиновой фракции глютена, содержащейся в пшенице, ржи и ячмене.
Глютен запускает выработку антител класса IgA и индуцирует аутоиммунный процесс, мишенями которого являются кожа и кишечник.
При целиакии глютен вызывает воспаление слизистой оболочки кишечника, приводя к диарее, утомляемости, снижению массы тела, дискомфорту в животе и метаболическим последствиям мальабсорбции.
У большинства (>90%) пациентов с ГД также выявляется глютенчувствительная энтеропатия. Желудочно-кишечные симптомы обычно выражены слабо; некоторые пациенты вообще не предъявляют гастроинтестинальных жалоб.
Примерно у 15–25% пациентов с целиакией имеется сопутствующий ГД. У таких пациентов поражение кишечника нередко носит более тяжелый характер по сравнению с больными без кожных проявлений.

Каковы клинические проявления герпетиформного дерматита?

ГД проявляется мучительным, интенсивным зудом и симметричной буллезной/везикулезной сыпью. Везикулы (обычно диаметром 3–5 мм) или буллы формируются на фоне эритематозных пятен, но из-за сильного расчесывания быстро превращаются в эрозии и покрываются геморрагическими корками.

Локализация высыпаний служит важным диагностическим маркером: очаги чаще всего появляются на волосистой части головы, плечах, ягодицах, разгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов.
Характерно сочетание пруригоподобных элементов (крайне зудящих папул) и везикул на неизмененной или эритематозной коже.
ГД также может манифестировать петехиями на коже пальцев.
Нередко возникают плоские эритематозные пятна, инфильтрированные бляшки и уртикарные элементы (волдыри), что имитирует другие воспалительные дерматозы, такие как дерматит, чесотка и папулезная крапивница.
Высыпания регрессируют с формированием поствоспалительной гипопигментации и гиперпигментации.

Обострение ГД может провоцироваться приемом некоторых лекарственных препаратов (например, калия йодида, нестероидных противовоспалительных средств, лейпролида ацетата, прогестерона), а также в предменструальный период.

Изображения герпетиформного дерматита

Особенности проявления у пациентов с темной кожей

Несмотря на то, что заболевание встречается реже, клиническая картина сходна, однако поствоспалительные пигментные изменения выражены в значительно большей степени.

Каковы осложнения герпетиформного дерматита и целиакии?

У пациентов с герпетиформным дерматитом (ГД), особенно на фоне сопутствующей целиакии, могут наблюдаться следующие состояния:

Афтозный стоматит и ангулярный хейлит
Ксероз (сухость кожи), дистрофия ногтевых пластин и алопеция
Стоматологические дефекты: гипоплазия зубной эмали
Неврологические нарушения: атаксия (нарушение координации), полинейропатия, эпилепсия
Сердечно-сосудистые осложнения: перикардит и кардиомиопатия
Привычное невынашивание беременности
Стеатоз печени с изменением биохимических показателей функциональных проб печени
Неходжкинские лимфомы (НХЛ)* с поражением кишечника или любой другой локализации.

*Риск развития НХЛ у пациентов с ГД повышен в 6–10 раз. Строгое соблюдение безглютеновой диеты снижает вероятность этого редкого, но жизнеугрожающего осложнения. Повышенный риск лимфомы сохраняется преимущественно в течение первых 5 лет после установления диагноза ГД до достижения эффекта от диеты.

Как диагностируется герпетиформный дерматит?

Для подтверждения ГД обычно требуется биопсия кожи.

При гистологическом исследовании биоптата из очага поражения определяются:

Субэпидермальные полости (пузыри);
Скопления нейтрофилов и эозинофилов в сосочках дермы (микроабсцессы).

В неизмененной перифокальной коже содержится значительно большее количество фиксированных IgA, тогда как биопсия непосредственного очага дает высокую частоту ложноотрицательных результатов.

Патогномоничный признак ГД — гранулярные отложения IgA в верхушках дермальных сосочков вдоль дермо-эпидермального соединения.
Биопсия перифокальной видимой здоровой кожи методом прямой иммунофлуоресценции (ПИФ) является «золотым стандартом» диагностики ГД (чувствительность 90–95%, специфичность 95–100%).

Гранулярные отложения IgA при прямой иммунофлуоресценции перифокальной ткани (предоставлено д-ром Richard Groves, Лондон)

Дополнительную информацию см. в разделе Патоморфология герпетиформного дерматита.

Скрининг нутритивной недостаточности

Пациентам с ГД проводят лабораторные исследования, аналогичные протоколу обследования при целиакии, с целью исключения синдрома мальабсорбции и дефицитных состояний:

Клинический анализ крови, биохимический анализ (печеночные пробы, сывороточный кальций);
Сывороточное железо, ферритин, цинк, витамин B12 и фолиевая кислота;
Исследование функции щитовидной железы (ТТГ, св. Т4).

Умеренная анемия может быть вызвана железодефицитом, дефицитом фолатов (или их комбинацией) вследствие нарушения всасывания на фоне энтеропатии. Исследование функции щитовидной железы рекомендуется в связи с частой ассоциацией ГД с аутоиммунной патологией щитовидной железы.

Серологическая диагностика

Специфические аутоантитела при ГД:

Антитела к эндомизию (EMA) класса IgA (выявляются у 80% больных ГД);
Антитела к тканевой трансглутаминазе (tTG) класса IgA;
Антитела к эпидермальной трансглутаминазе (eTG) класса IgA (при доступности теста):
- ГД ассоциирован с IgA к eTG, что не характерно для изолированной целиакии;
Антитела к деамидированным пептидам глиадина (dGP) классов IgA и IgG;
Антитела к глиадину (IgA, IgG);
Общий уровень сывороточного IgA (для исключения селективного IgA-дефицита).

Пограничные результаты тестов требуют комплексной клинико-морфологической оценки.

Биопсия тонкой кишки

Пациентам с ГД и положительными серологическими маркерами обычно показана эндоскопическая биопсия тонкой кишки для гистологической верификации глютенчувствительной энтеропатии. Морфологическим критерием служит атрофия ворсин тонкой кишки: рельеф слизистой сглаживается, глубина крипт нарастает.

Слизистая оболочка тонкой кишки может оказаться сохранной при своевременно начатом лечении (безглютеновая диета и/или фармакотерапия), при мозаичности поражения («проскок» интактных зон при заборе биоптата) либо при отсутствии вовлечения ЖКТ в патологический процесс.

Дополнительные исследования

HLA-типирование позволяет выявить гаплотипы HLA-DQ2 или HLA-DQ8, которые определяются практически у всех пациентов с ГД и целиакией.

Дифференциальная диагностика герпетиформного дерматита

Лечение герпетиформного дерматита

Безглютеновая диета

Пациентам с ГД настоятельно рекомендуется пожизненное строгое соблюдение аглиадиновой (безглютеновой) диеты, так как она:

Снижает потребность в медикаментозной терапии или позволяет полностью ее отменить;
Приводит к регрессу ассоциированной энтеропатии;
Улучшает всасывание питательных веществ и минеральную плотность костной ткани;
Снижает риск развития других сопутствующих аутоиммунных патологий;
Уменьшает риск формирования интестинальной лимфомы.

Для достижения полного клинического эффекта диетотерапии может потребоваться до 2 лет.

Медикаментозная терапия

Дапсон (диаминодифенилсульфон) — препарат первой линии при лечении ГД, купирующий мучительный зуд уже в течение первых 3 суток.

Дозировка варьирует от 25 до 300 мг/сутки.
Дозу препарата постепенно снижают вплоть до полной отмены по мере стабилизации состояния на фоне безглютеновой диеты.
Эффект дапсона развивается стремительно: кожный зуд стихает в течение нескольких часов, а появление новых буллезных элементов прекращается через 24–36 часов. Это делает его оптимальным средством быстрого купирования обострения на начальном этапе диетотерапии.
Дапсон не влияет на энтеропатию, тканевую фиксацию антител класса IgA и риск лимфомы.
Препарат обладает выраженным токсическим потенциалом и требует регулярного лабораторного мониторинга.
Агранулоцитоз (манифестирующий на 3–12-й неделе приема), синдром гиперчувствительности к дапсону (обычно на 4–6-й неделе) и метгемоглобинемия — редкие, но тяжелые осложнения. При их возникновении дапсон подлежит немедленной отмене.

При непереносимости или аллергии на дапсон применяются альтернативные препараты:

Высокоактивные топические глюкокортикостероиды;
Системные глюкокортикостероиды;
Колхицин;
Циклоспорин;
Азатиоприн;
Сульфапиридин;
Ритуксимаб.

Описана эффективность комбинированной терапии дапсоном и сульфасалазином у пациентов, не переносящих эскалацию дозы дапсона в режиме монотерапии.

Топический гель с дапсоном 5% показал терапевтическую эффективность в качестве адъювантного средства. В отличие от системного применения, наружная форма характеризуется низким риском побочных явлений и безопасна при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД).

Прогноз

Герпетиформный дерматит отличается благоприятным прогнозом: большинство пациентов выходят в стойкую ремиссию при строгом соблюдении безглютеновой диеты и адекватном подборе фармакотерапии. Диета должна соблюдаться пожизненно. Несмотря на то, что общий риск развития Т-клеточной лимфомы при ГД повышен, общая летальность среди пациентов ниже популяционной, что связывают со снижением частоты сердечно-сосудистых патологий и ожирения на фоне диеты.