Что такое сульфасалазин?

Сульфасалазин — это противовоспалительный лекарственный препарат, представляющий собой комбинацию 5-аминосалициловой кислоты и сульфаниламида сульфапиридина. В настоящее время препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения язвенного колита и ревматоидного артрита. Сульфасалазин также нашел применение в терапии ряда кожных заболеваний.

Применение сульфасалазина в дерматологии вне зарегистрированных показаний (off-label)

К незарегистрированным дерматологическим показаниям к назначению сульфасалазина относятся:

За исключением псориаза, гнездной алопеции и красного плоского лишая, все назначения off-label в дерматологии основаны на описаниях отдельных клинических случаев и/или небольших неконтролируемых сериях наблюдений.

Вульгарная пузырчатка

  • Вульгарная пузырчатка представляет собой потенциально жизнеугрожающее аутоиммунное буллезное заболевание.
  • Применение сульфасалазина и пентоксифиллина в качестве адъювантной терапии при вульгарной пузырчатке изучалось как минимум в одном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 64 пациентов.
  • Комбинация пентоксифиллина и сульфасалазина приводила к более быстрому и выраженному снижению концентрации фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) в сыворотке крови; данное снижение коррелировало с быстрым клиническим улучшением к 8-й неделе терапии у 42 пациентов основной группы по сравнению с 22 пациентами из группы плацебо.

Хроническая спонтанная крапивница

  • Ретроспективный анализ медицинских карт 19 пациентов с крапивницей, рефрактерной к антигистаминным препаратам, получавших сульфасалазин, показал: у 14 пациентов (74%) отмечено выраженное улучшение, у 4 пациентов (21%) — минимальное улучшение с недостаточным купированием симптомов, а у 1 пациента (5%) — ухудшение течения заболевания.
  • Все 13 пациентов, которым для контроля крапивницы требовались системные глюкокортикостероиды, смогли снизить дозу или полностью отменить гормональную терапию на фоне приема сульфасалазина.

Красный плоский лишай

  • Результаты проспективного двойного слепого рандомизированного исследования с участием 52 пациентов с идиопатическим красным плоским лишаем, получавших сульфасалазин в течение 6 недель (максимальная доза 2,5 г/сут), продемонстрировали статистически значимый регресс кожных высыпаний по сравнению с группой плацебо (82,6% против 9,6%). Уменьшение выраженности зуда наблюдалось у 91,3% пациентов в группе сульфасалазина против 14,3% в группе плацебо.

Кожная красная волчанка

  • Эффективность сульфасалазина при лечении кожной красной волчанки была обнаружена случайно в начале 1990-х годов: пациентка, на протяжении 10 лет применявшая топические кортикостероиды, отметила клиническую ремиссию дерматоза после назначения сульфасалазина по поводу подозреваемого язвенного колита, при этом отмена препарата привела к рецидиву кожных проявлений.
  • После этого клинического наблюдения было проведено не менее двух открытых исследований (в Турции и Франции), оценивавших эффективность препарата при кожной красной волчанке.
  • Полный или частичный клинический ответ зарегистрирован у 9 из 13 пациентов в турецком исследовании и у 13 из 18 — во французском. Во французском исследовании сульфасалазин (2 г/сут) назначался 18 пациентам с тяжелой кожной волчанкой, имевшим противопоказания к противомалярийным препаратам и талидомиду либо не ответившим на них.
  • Была выявлена четкая взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и эффективностью лечения: девять из десяти пациентов с полным ответом являлись «быстрыми ацетиляторами», тогда как четверо из пяти пациентов с отсутствием терапевтического эффекта относились к «медленным ацетиляторам».
  • Терапевтический ответ развивался в течение 4–8 недель от начала приема, за исключением очагов на волосистой части головы, где улучшение наступало в более поздние сроки (через 4–5 месяцев).
  • Сульфасалазин может рассматриваться как препарат второй линии у «быстрых ацетиляторов» с тяжелым течением системной красной волчанки (СКВ) в качестве альтернативы талидомиду.

Бляшечный псориаз

  • Эффективность сульфасалазина в дозе 3–4 г/сут при бляшечном псориазе оценивалась как минимум в двух клинических исследованиях в США.
  • В 8-недельном двойном слепом исследовании эффективности сульфасалазина при среднетяжелом и тяжелом псориазе 23 пациента получали активный препарат и 27 — плацебо. К окончанию двойной слепой фазы среди 17 оцениваемых пациентов, принимавших сульфасалазин, у 7 (41%) наблюдалось выраженное улучшение, у 7 (41%) — умеренное улучшение и у 3 (18%) динамика была минимальной.
  • В группе плацебо умеренное улучшение было зафиксировано лишь у 1 пациента.
  • Сульфасалазин может служить пероральным препаратом выбора для пациентов с псориазом, имеющих противопоказания к метотрексату, ацитретину или фототерапии.

Белая атрофия кожи (Atrophie blanche)

  • Существуют отдельные клинические данные об эффективности сульфасалазина в дозе 1 г три раза в сутки при белой атрофии кожи — хроническом заболевании, характеризующемся торпидностью к стандартной терапии.
  • У двух описанных пациентов язвенные дефекты нижних конечностей полностью зарубцевались в течение 3 месяцев от момента назначения сульфасалазина по 1 г трижды в день.

Гнездная алопеция

  • Имеются публикации о применении сульфасалазина при гнездной алопеции, однако доказательная база носит преимущественно казуистический характер.
  • Ретроспективный анализ серии клинических случаев в США продемонстрировал, что у 7 (23%) из 30 пациентов с гнездной алопецией, получавших сульфасалазин на протяжении 3 месяцев, было достигнуто косметически приемлемое восстановление волосяного покрова. Дозы варьировали от 1 до 4 г в сутки. 11 пациентов прекратили терапию из-за побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта.
  • В двух открытых исследованиях с участием 64 пациентов с тяжелой рефрактерной алопецией, устойчивой к топическим и внутриочаговым глюкокортикостероидам, 5% раствору миноксидила и ПУВА-терапии (PUVA), полный регресс облысения на фоне сульфасалазина наблюдался примерно у 27–30% пациентов, частичный — у 30–40%.
  • В одном исследовании 26 пациентов с рефрактерной или тяжелой формой заболевания (выпадение более 40% волос кожи головы) получали сульфасалазин по 500 мг 2 раза в сутки в течение первого месяца, 1 г 2 раза в сутки на второй месяц и 1,5 г 2 раза в сутки в течение последующих трех месяцев.
  • Во втором исследовании 39 пациентов с персистирующей гнездной алопецией принимали сульфасалазин перорально в дозе 3 г/сут на протяжении 6 месяцев.

Гангренозная пиодермия

  • Сульфасалазин показал терапевтическую ценность в купировании гангренозной пиодермии, ассоциированной с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК).
  • Начальная доза препарата составляет 1–4 г в сутки с последующим переходом на поддерживающую дозу 0,5–1 г в сутки.

Герпетиформный дерматит Дюринга

  • При герпетиформном дерматите сульфасалазин в дозе 1–2 г/сут может стать эффективной альтернативой дапсону при неэффективности последнего или развитии выраженных побочных реакций на него.

Каков механизм действия сульфасалазина при воспалительных дерматозах?

Точный механизм действия сульфасалазина до конца не изучен; считается, что он носит многофакторный характер:

  • Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, ингибируя хемотаксис воспалительных клеток, а также продукцию цитокинов и аутоантител.
  • Частично функционирует как ингибитор фактора некроза опухоли (ФНО).
  • Именно иммуномодулирующий компонент играет ключевую роль при дерматологическом применении.
  • Выступает антагонистом фолиевой кислоты, обеспечивая антипролиферативный эффект.
  • Обладает умеренными антимикробными свойствами.

Лекарственные взаимодействия сульфасалазина

  • Одновременный прием с дигоксином может снижать концентрацию последнего в сыворотке крови на 50%, приводя к падению кардиотонической эффективности.
  • Совместное назначение с азатиоприном может усиливать миелотоксичность и общую токсичность азатиоприна.
  • В редких случаях сульфасалазин потенцирует действие пероральных сахароснижающих препаратов и варфарина.

Побочные эффекты сульфасалазина

Нежелательные реакции развиваются чаще у лиц с фенотипом медленного ацетилирования, у которых создаются более высокие плазменные концентрации сульфапиридина.

К частым, но проходящим и клинически не опасным симптомам относятся:

  • Тошнота, рвота и диарея
  • Головная боль
  • Головокружение.

К редким, но потенциально тяжелым осложнениям относятся:

  • Нейтропения (критическое снижение числа нейтрофилов)
  • Умеренное повышение печеночных трансаминаз (синдром цитолиза)
  • Легочная токсичность (чаще всего эозинофильная пневмония)
  • Тяжелые, потенциально летальные слизисто-кожные реакции.

Спектр кожных токсико-аллергических реакций включает:

Практические рекомендации по применению сульфасалазина в дерматологии

Поскольку дерматологические показания носят характер off-label, терапию начинают строго после оформления информированного добровольного согласия пациента.

Противопоказания к применению:

Обследование перед началом терапии включает:

  • Клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов и лейкоцитарной формулы
  • Скрининг на дефицит Г6ФД
  • Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина) и общий анализ мочи с оценкой протеинурии
  • Определение антиядерных антител (АНФ) и антител к нативной ДНК (по показаниям)
  • Генотипирование N-ацетилтрансферазы (NAT2) при доступности.

Режим дозирования:

  • Стартовая доза составляет 500 мг/сут.
  • Дозу постепенно титруют до максимальной — 3000 мг/сут (в несколько приемов).
  • Рекомендована сопутствующая дотация фолиевой кислоты.
  • При нарушении функции почек требуется коррекция (снижение) дозы.

Беременность и лактация

FDA (США) относит сульфасалазин к категории B при беременности.

Австралийский регулятор TGA классифицирует сульфасалазин как категорию А (препараты принимались большим числом беременных без доказанного повышения частоты пороков развития или токсического действия на плод). Тем не менее:

  • Влияние сульфасалазина на плод изучено недостаточно полно
  • Препарат во время беременности следует применять строго по жизненным показаниям
  • Обязателен прием фолиевой кислоты в гестационном периоде для нивелирования риска дефектов нервной трубки
  • Сульфапиридин проникает в грудное молоко и может оказывать неблагоприятное воздействие на ребенка (риск ядерной желтухи)
  • Препарат может вызывать обратимое снижение мужской фертильности (олигоспермию).

Мониторинг безопасности терапии

  • Клинический анализ крови с тромбоцитами, печеночные и почечные пробы исследуются исходно, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, далее — каждые 3 месяца.
  • Скрининг на дефицит фермента Г6ФД проводится строго до начала курса.
  • Определение титров АНФ и антител к дсДНК выполняется исходно и далее ежегодно при необходимости.

Официальные инструкции к лекарственным препаратам являются главным источником информации о зарегистрированных показаниях, схемах применения и безопасности. Перед началом терапии сверяйтесь с государственной фармакопеей и государственными реестрами лекарственных средств вашей страны.