Что такое противомалярийные препараты?

Противомалярийные (антималярийные) препараты — это лекарственные средства, обладающие иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Они широко применяются в терапии различных заболеваний кожи.

В дерматологической практике используются следующие противомалярийные средства:

Гидроксихлорохин в настоящее время практически вытеснил хинакрин и хлорохин благодаря более благоприятному профилю безопасности [1].

Механизм действия противомалярийных препаратов

Противомалярийные средства оказывают комплексное фармакологическое действие:

  • Противовоспалительное
  • Антипролиферативное
  • Иммуномодулирующее
  • Фотопротективное
  • Слабое антитромботическое (снижают агрегацию тромбоцитов).

Противовоспалительные эффекты

Противомалярийные препараты уменьшают выработку провоспалительных цитокинов макрофагами, дендритными клетками и лимфоцитами за счет накопления в цитоплазматических лизосомах (органеллах, содержащих гидролитические ферменты) [2].

  • Повышается интрализосомальный pH;
  • Снижается активность лизосомальных протеаз;
  • Уменьшается связывание аутоантигенов с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ/MHC) II класса;
  • Снижается стимуляция Toll-подобных рецепторов 9 (TLR9);
  • Активируются TLR3, TLR7 и TLR8;
  • Усиливается загрузка антигенов на молекулы ГКГ I класса.

Антипролиферативное и иммуномодулирующее действие

Антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты обусловлены следующими механизмами:

  • Снижение пролиферации лимфоцитов;
  • Угнетение цитотоксической активности естественных киллеров (NK-клеток);
  • Модуляция синтеза аутоантител [2];
  • Препараты накапливаются в коже и создают физический фотопротективный барьер, поглощая свет определенной длины волны;
  • Они подавляют воспалительный ответ кератиноцитов на воздействие ультрафиолетового излучения [3].

Противомалярийные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов и действуют как антагонисты простагландинов за счет подавления фосфолипазы A2 [3]. Клиническая значимость их антитромботического действия требует дальнейшего изучения. Прием гидроксихлорохина приводит к снижению уровня сывороточного холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 15–20% [1]. Препарат снижает гликемию, замедляя деградацию инсулина, что сопровождается падением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Он также обладает противовирусной и противоопухолевой активностью и может способствовать повышению минеральной плотности костей.

Фармакокинетика

Хлорохин и гидроксихлорохин имеют близкую химическую структуру и принадлежат к группе 4-аминохинолинов.

  • Аминохинолины практически полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте.
  • Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4–12 часов.
  • Стабильная терапевтическая концентрация устанавливается через 4–6 недель. Пациента необходимо предупредить, что для развития клинического эффекта может потребоваться от 2 до 3 месяцев.
  • Около 50% препарата выводится почками, в связи с чем при выраженной почечной недостаточности требуется коррекция дозы.
  • 60–70% циркулирующего вещества связывается с белками плазмы и депонируется в тканях: печени, селезенке, почках и легких.
  • Препараты обладают высоким сродством к меланинсодержащим клеткам кожи и пигментного эпителия сетчатки. Накопление аминохинолинов в этих структурах может вызывать токсические эффекты в виде гиперпигментации и ретинопатии [1].
  • При одинаковой дозе концентрация хлорохина в тканях в 2,5 раза превышает таковую у гидроксихлорохина, вследствие чего хлорохин значительно более токсичен [1].

Из-за различий в химическом строении перекрестная гиперчувствительность между 4-аминохинолинами и хинакрином отсутствует; таким образом, развитие нежелательной реакции на аминохинолины не исключает назначения хинакрина.

Показания к применению

Противомалярийные средства являются препаратами первой линии при лечении следующих заболеваний:

Препараты второй линии при:

Противомалярийные средства также могут применяться при ряде других воспалительных дерматозов.

Системная красная волчанка

Поздняя кожная порфирия

Дерматомиозит

Другие воспалительные заболевания кожи, чувствительные к терапии

В список дерматозов, при которых противомалярийные препараты применяются в качестве терапии второй/третьей линии или офф-лейбл, входят:

Противопоказания

Противомалярийные средства противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к компонентам препарата и при наличии исходной ретинопатии. Особая осторожность требуется при назначении препаратов детям, лицам пожилого возраста, беременным и кормящим женщинам, а также больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Курение

Установлено, что курение угнетает ферментную систему цитохрома P450, снижая терапевтическую эффективность противомалярийных препаратов, особенно хлорохина [4]. Пациентам, получающим данную терапию, рекомендуется полностью отказаться от курения.

Необходимый клинико-лабораторный мониторинг

  • Клинический анализ крови: ежемесячно в течение первых трех месяцев терапии, далее — каждые 4–6 месяцев.
  • Биохимический анализ крови (контроль функции почек): до начала лечения, через 1 месяц, через 3 месяца, затем каждые 4–6 месяцев (при наличии отклонений или в группах высокого риска контроль проводится чаще).
  • Тест на беременность у женщин детородного возраста перед инициацией терапии.
  • Базовое офтальмологическое обследование в течение первого года приема препарата. При отсутствии дополнительных факторов риска последующий ежегодный офтальмологический скрининг рекомендуется начинать через 5 лет от начала терапии [5].

Возможно определение концентрации гидроксихлорохина в сыворотке крови:

  • Стандартизированные терапевтические референсные значения пока официально не валидированы.
  • Концентрация > 500 нг/мл свидетельствует о достаточной приверженности пациента лечению (комплаентности) [4].
  • При системной красной волчанке выраженное клиническое улучшение и ремиссия ассоциированы с уровнем препарата в крови > 750 нг/мл.

Побочные эффекты и риски терапии

За исключением тяжелой необратимой ретинопатии, большинство побочных эффектов противомалярийных средств полностью регрессируют после отмены препарата.

Офтальмологические нарушения

Отложения в роговице (кератопатия)

  • Отложения в роговице выявляются у 90% пациентов, принимающих хлорохин, и практически не встречаются на фоне приема гидроксихлорохина; кератопатию также может индуцировать хинакрин.
  • Отложения в роговице обычно протекают бессимптомно и не требуют отмены препарата.
  • В ряде случаев пациенты отмечают появление преходящих радужных кругов («ореолов») вокруг источников света и повышенную светочувствительность.
  • Поражение носит дозозависимый характер и формируется через 4–6 недель от начала приема.

Токсическая ретинопатия

Хлорохин и в существенно меньшей степени гидроксихлорохин способны вызывать необратимую токсическую ретинопатию. Патогенетически это связано с высоким сродством препаратов к клеткам пигментного эпителия сетчатки, содержащим меланин [1]. Риск развития ретинопатии зависит от нескольких факторов.

Ключевые факторы риска ретинопатии:

  • Суточная доза гидроксихлорохина > 5,0 мг/кг реальной массы тела;
  • Суточная доза хлорохина > 2,3 мг/кг реальной массы тела;
  • Хроническая болезнь почек;
  • Одновременный прием тамоксифена;
  • Сопутствующие заболевания сетчатки;
  • Длительность терапии свыше 5 лет.

Регулярный скрининг обязателен, так как ранняя стадия ретинопатии протекает бессимптомно.

Характер поражения различается в зависимости от этнической принадлежности:

  • У пациентов европеоидной расы развивается классическая макулопатия по типу «бычьего глаза» или парацентральная скотома (очаговое выпадение поля зрения).
  • У лиц азиатского происхождения чаще регистрируются дефекты на периферии сетчатки.

Желудочно-кишечные нарушения

Противомалярийные средства могут вызывать кратковременную или стойкую тошноту, метеоризм, рвоту или диарею, которые нивелируются при снижении дозы или временной отмене препарата. Диспепсию можно минимизировать, принимая таблетки во время еды.

Дерматологические нежелательные реакции

К кожным проявлениям побочного действия относятся:

Психоневрологические расстройства

Психоневрологические реакции редки и в основном встречаются при использовании высоких доз препаратов (превышающих дерматологические). Описаны транзиторные психозы, эмоциональная лабильность, раздражительность, депрессия, бессонница и ночные кошмары. В исключительно редких случаях препараты могут провоцировать судорожный синдром у предрасположенных пациентов.

Нервно-мышечные нарушения

  • Применение гидроксихлорохина способно индуцировать развитие обратимой проксимальной миопатии.
  • На фоне приема хлорохина описаны случаи нейромиопатии, выраженной миалгии и быстрой мышечной утомляемости.

Гематологические нарушения

Поражения системы кроветворения наблюдаются нечасто. Зарегистрированы редкие случаи гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), апластической анемии и лейкопении [6]. Рутинный скрининг на дефицит Г6ФД перед назначением гидроксихлорохина не является строго обязательным, однако необходим перед инициацией терапии хлорохином.

Межлекарственные взаимодействия

Противомалярийные препараты вступают во взаимодействие с целым рядом фармакологических средств [2].

Они повышают сывороточную концентрацию следующих препаратов:

Комбинация хлорохина с амиодароном потенцирует удлинение интервала QT и повышает риск фатальных аритмий.

Противомалярийные средства снижают биодоступность ампициллина/пенициллинов.

Биодоступность самих противомалярийных средств повышается при сочетании с:

  • Циметидином
  • Ритонавиром.

Биодоступность противомалярийных средств снижается при одновременном приеме с:

  • Колестирамином
  • Антацидами.

Риск развития миопатии возрастает при одновременном применении с:

Противомалярийные препараты уменьшают выраженность фармакологического действия:

  • Неостигмина
  • Физостигмина.

Беременность и лактация

Противомалярийные препараты проникают через плаценту и традиционно относятся к категории D по FDA (применение допустимо только в тех случаях, когда терапевтическая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода). Тем не менее накопленные клинические данные свидетельствуют:

  • Гидроксихлорохин не ассоциирован с развитием врожденных пороков, мертворождением, недоношенностью, задержкой внутриутробного развития или врожденной ретинопатией у плода.
  • Прием гидроксихлорохина матерью достоверно снижает риск развития кардиальных проявлений неонатальной красной волчанки у плода при anti-SSA/Ro-позитивной системной красной волчанке [7].
  • Гидроксихлорохин признан совместимым с грудным вскармливанием (лактацией).

Хлорохин, напротив, способен повреждать пигментный эпителий сетчатки плода и строго противопоказан при гестации [4]. Таким образом, гидроксихлорохин признан наиболее безопасным препаратом выбора для женщин с дерматологической и ревматологической патологией в период планирования беременности, гестации и лактации.

Официальная инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата является первоисточником регламентированной информации о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официальными клиническими рекомендациями и инструкциями Министерства здравоохранения РФ (ГРЛС).