Что такое гидроксихлорохин?

Гидроксихлорохин (Плаквенил®) представляет собой противомалярийный препарат из группы 4-аминохинолинов, широко применяемый для лечения системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита и ассоциированных с ними воспалительных и дерматологических заболеваний. Он является гидроксилированным производным хлорохина со схожим механизмом действия. Однако при приеме эквивалентных доз гидроксихлорохина и хлорохина тканевые концентрации последнего в 2,5 раза выше. Гидроксихлорохин предпочтителен в клинической практике благодаря более благоприятному профилю безопасности.

При наличии противопоказаний к гидроксихлорохину альтернативным противомалярийным препаратом, используемым в дерматологии, является мепакрин (хинакрин). Вследствие различий в химической структуре между 4-аминохинолинами (хлорохин и гидроксихлорохин) и хинакрином отсутствует перекрестная реактивность. Развитие нежелательной реакции на один из них не исключает возможности применения другого.

Системная красная волчанка

Поздняя кожная порфирия

Уртикарный васкулит

Кому показан гидроксихлорохин?

В дерматологии гидроксихлорохин выступает в качестве препарата первой линии при следующих состояниях:

В качестве препарата второй или третьей линии гидроксихлорохин применяется при:

К другим дерматологическим заболеваниям, при которых может рассматриваться назначение гидроксихлорохина, относятся:

Каковы противопоказания к применению гидроксихлорохина?

Противопоказания к назначению препарата включают:

  • Установленную гиперчувствительность к гидроксихлорохину или производным 4-аминохинолина;
  • Детский возраст до 6 лет (в связи с повышенным риском случайной передозировки);
  • Одновременный прием тамоксифена, так как он потенцирует риск развития ретинопатии;
  • Тяжелую почечную недостаточность (требуется коррекция дозы);
  • Предшествующую ретинопатию — является относительным противопоказанием, затрудняющим мониторинг безопасности терапии.

Фармакологические особенности гидроксихлорохина

Гидроксихлорохин характеризуется более низким риском токсического поражения органа зрения (как роговицы, так и сетчатки) по сравнению с хлорохином.

Курение потенциально снижает терапевтическую эффективность гидроксихлорохина, хотя в клинических исследованиях данные подтверждаются не всегда.

Гидроксихлорохин признан значительно более безопасным, чем хлорохин, во время беременности и грудного вскармливания.

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте; равновесная концентрация в плазме достигается через 4–6 недель. Около 45% гидроксихлорохина связывается с белками плазмы крови и депонируется в тканях: печени, селезенке, почках и легких. Препарат обладает выраженным сродством к меланинсодержащим структурам (в частности, в коже и сетчатке глаза). Накопление гидроксихлорохина в этих клетках может приводить к появлению очагов кожной гиперпигментации и развитию токсической ретинопатии.

Гидроксихлорохин метаболизируется с образованием двух фармакологически активных метаболитов — дезэтилгидроксихлорохина и дезэтилхлорохина.

После однократного приема препарат выводится преимущественно через кишечник, и лишь 20% выводится почками в неизмененном виде. Коррекция дозы требуется исключительно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Как действует гидроксихлорохин?

Гидроксихлорохин обладает следующими эффектами:

  • Противовоспалительным;
  • Антипролиферативным;
  • Иммуномодулирующим;
  • Антитромботическим;
  • Фотопротективным.

Противовоспалительное действие обусловлено ингибированием каскада провоспалительных цитокинов и повышением интрализосомального pH. Это приводит к:

  • Снижению протеолитической активности;
  • Нарушению сборки главного комплекса гистосовместимости II класса;
  • Подавлению активации Toll-подобных рецепторов (TLR) 3, 7, 8 и 9;
  • Стимуляции пула CD8+ Т-лимфоцитов.

Эти лизосомотропные эффекты реализуются в макрофагах, дендритных клетках и лимфоцитах. Препарат оказывает разнонаправленное влияние на Т-клеточный иммунитет: угнетает стимуляцию CD4+ Т-хелперов, одновременно стимулируя цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты. В результате достигается терапевтический эффект при аутоиммунных процессах без значимого увеличения частоты оппортунистических инфекций.

Антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты опосредованы торможением пролиферации лимфоцитов, модуляцией активности натуральных киллеров (NK-клеток) и возможным подавлением синтеза аутоантител.

Механизм фотопротективного действия изучен не до конца. Ведущие гипотезы предполагают, что:

  • Накопление гидроксихлорохина в эпидермисе создает физический барьер, поглощающий излучение определенных длин волн;
  • Противовоспалительный эффект препарата блокирует патологический воспалительный ответ кератиноцитов, индуцированный УФ-излучением.

Противомалярийные средства подавляют агрегацию тромбоцитов и выступают антагонистами простагландинов за счет ингибирования фосфолипазы A2. Благодаря этому гидроксихлорохин может назначаться для пожизненной поддерживающей терапии пациентам с системной красной волчанкой, имеющим высокий сердечно-сосудистый риск.

Другие клинически значимые эффекты гидроксихлорохина:

  • Снижение уровня общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 15–20%;
  • Гипогликемическое действие за счет замедления деградации эндогенного инсулина;
  • Противовирусная активность;
  • Противоопухолевое действие;
  • Повышение минеральной плотности костной ткани позвоночника и шейки бедренной кости.

Режим дозирования гидроксихлорохина

Гидроксихлорохин выпускается в таблетках по 200 мг, что эквивалентно 155 мг гидроксихлорохина основания.

Препарат рекомендуется принимать во время еды или запивая молоком для минимизации гастроинтестинального дискомфорта.

Допускается альтернирующий режим дозирования: например, чередование приема 400 мг и 200 мг через день для достижения средней терапевтической дозы 300 мг/сут.

При недостаточной клинической эффективности монотерапии гидроксихлорохином возможно добавление к схеме лечения мепакрина (хинакрина).

Рекомендации по дозированию при красной волчанке

При лечении кожной красной волчанки стандартная доза варьирует от 200 до 400 мг в сутки до достижения стойкого терапевтического ответа. Ранее предельная доза рассчитывалась исходя из идеальной массы тела (не более 6,5 мг/кг/сут), однако согласно современным клиническим рекомендациям суточная доза не должна превышать 5,0 мг/кг реальной массы тела. У пациентов с ожирением требуется коррекция, поскольку суммарная суточная доза не должна превышать 400 мг.

Для минимизации кумулятивной дозы, играющей ведущую роль в генезе ретинопатии, в периоды ремиссии (например, в зимний период) дозу следует титровать в сторону снижения до минимально эффективной.

Рекомендации по дозированию при поздней кожной порфирии

При лечении поздней кожной порфирии назначаются ультранизкие дозы: гидроксихлорохин по 100 мг два раза в неделю в течение первого месяца, затем по 200 мг через день до нормализации уровня порфиринов плазмы (с сохранением ремиссии не менее 1 месяца). Назначение стандартных терапевтических доз на старте противопоказано, так как быстрая мобилизация запасов порфиринов из гепатоцитов может спровоцировать фульминантный токсический гепатит.

Официальные инструкции не содержат жестких алгоритмов титрации при нарушении функции печени или почек, однако пациентам с выраженной почечной недостаточностью показана редукция дозы.

Побочные эффекты и риски применения гидроксихлорохина

Офтальмологические побочные эффекты

Гидроксихлорохин способен вызывать необратимую дегенерацию сетчатки с исходом в двустороннюю дистрофию по типу «бычьего глаза». Тем не менее он менее токсичен для сетчатки, чем хлорохин, и в отличие от последнего не приводит к кератопатии (отложению гранул в роговице).

Необратимая ретинопатия является наиболее грозным осложнением длительного приема, а симптом «бычьего глаза» отражает ее терминальную стадию. Патогенез связывают с высоким тропизмом препарата к меланоцитам пигментного эпителия сетчатки.

Современные данные свидетельствуют об этническом полиморфизме поражения: у пациентов монголоидной расы патологические изменения чаще локализуются на периферии макулярной зоны, в то время как у европеоидов наблюдается классический перифовеолярный паттерн повреждения.

Риск токсической ретинопатии зависит от нескольких факторов:

  • Суточная доза гидроксихлорохина >5,0 мг/кг реальной массы тела;
  • Тяжелая почечная недостаточность;
  • Сопутствующий прием тамоксифена;
  • Длительность терапии >5 лет.

В 2016 году Американская академия офтальмологии (AAO) пересмотрела протоколы скрининга для пациентов, получающих долгосрочную терапию гидроксихлорохином. Обычной офтальмоскопии глазного дна недостаточно; обязательным является выполнение автоматической статической периметрии и спектральной оптической когерентной томографии (СОКТ).

Базовое офтальмологическое обследование должно быть проведено в течение первого года от начала терапии. При отсутствии вышеперечисленных факторов риска регулярный ежегодный скрининг начинается через 5 лет после старта приема.

Пациентам рекомендуется ношение солнцезащитных очков для нивелирования дополнительного повреждающего воздействия инсоляции на сетчатку.

На ранних стадиях токсическая ретинопатия протекает бессимптомно; зрительные нарушения возникают лишь при распространенном необратимом дефекте. В связи с этим соблюдение протоколов скрининга критически важно. При выявлении признаков токсичности гидроксихлорохин немедленно отменяют. Хотя возникшие изменения необратимы, прогрессирование процесса после отмены препарата наблюдается редко.

Клинически поражение может манифестировать парацентральными скотомами (выпадением фрагментов текста при чтении). При появлении нечеткости зрения или фотопсий гидроксихлорохин отменяют до углубленного офтальмологического обследования.

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота и диарея относятся к частым нежелательным явлениям. Они носят преходящий характер или купируются при снижении дозы. Выраженность симптомов уменьшается при приеме препарата во время еды.

Дерматологические проявления

Синевато-серая гиперпигментация кожи развивается почти у 25% пациентов на фоне длительного приема гидроксихлорохина, чаще всего в зонах предшествовавших экхимозов. Описаны случаи появления поперечной гиперпигментации ногтевых пластин и слизистых оболочек.

Лекарственная экзантема возникает приблизительно у 10% больных, чаще протекая по кореподобному или псориазиформному типу. Токсикодермии на гидроксихлорохин развиваются более чем у 30% больных дерматомиозитом, в то время как при кожной волчанке этот риск существенно ниже. При возникновении сыпи препарат временно отменяют, а после стихания воспаления возможно возобновление приема в уменьшенной дозе.

К более редким кожным реакциям относятся:

Гематологические эффекты

Гематологическая токсичность встречается редко. Описаны случаи острого гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), апластической анемии и лейкопении. Крупнейшие клинические наблюдения у пациентов с подтвержденным дефицитом Г6ФД не выявили случаев гемолитических кризов на протяжении более чем 700 месяцев суммарной экспозиции. В связи с этим рутинный скрининг на дефицит Г6ФД перед назначением гидроксихлорохина в настоящее время признан нецелесообразным.

Лекарственные взаимодействия

При комбинированной терапии гидроксихлорохином отмечены следующие взаимодействия:

  • Повышение концентрации в плазме крови:
  • Снижение биодоступности пенициллина;
  • Повышение уровня гидроксихлорохина в плазме:
    • Циметидин;
    • Ритонавир.
  • Снижение уровня гидроксихлорохина:
    • Колестирамин;
    • Антациды.
  • Повышение риска развития токсической миопатии при комбинации с:
  • Ослабление терапевтического действия:
    • Неостигмина;
    • Физостигмина.

Беременность и гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин проникает через трансплацентарный барьер и формально классифицируется FDA как препарат категории D (см. разделы Безопасность лекарственных средств во время беременности и Применение дерматологических препаратов в период лактации).

Однако масштабные когортные исследования продемонстрировали, что терапевтические дозы гидроксихлорохина не ассоциированы с повышением риска врожденных пороков развития, мертворождения, недоношенности, гипотрофии плода или врожденной токсической ретинопатии.

Установлено, что прием гидроксихлорохина беременными с системной красной волчанкой, позитивными по анти-SSA/Ro антителам, существенно снижает риск развития кардиальных проявлений неонатального волчаночного синдрома (врожденной поперечной блокады сердца у плода).

Международные клинические рекомендации предписывают продолжать терапию гидроксихлорохином на протяжении всей гестации и в период грудного вскармливания. Гидроксихлорохин значительно безопаснее хлорохина у женщин, планирующих беременность.

Лабораторный и инструментальный мониторинг

Объем обследования определяется индивидуально клинической ситуацией. Пациентам группы высокого риска требуется более частый мониторинг.

  • Клинический анализ крови, оценка биохимических показателей функции почек и печени выполняются исходно до начала приема, затем — с регулярными интервалами.
  • Тест на беременность проводится исходно у всех женщин репродуктивного возраста; рекомендуется надежная контрацепция во время курса лечения.
  • Офтальмологический осмотр (с СОКТ и автоматической периметрией) необходим в течение первого года терапии; при отсутствии факторов риска контрольные осмотры проводят ежегодно, начиная с пятого года лечения.

Возможно терапевтическое мониторирование концентрации гидроксихлорохина в цельной крови для контроля комплаентности и оценки причин резистентности. Общепринятых стандартных порогов нет, однако стойкое клиническое улучшение и ремиссия при системной красной волчанке коррелируют с уровнем >750 нг/мл. Концентрация >500 нг/мл свидетельствует о достаточной приверженности лечению.