Что такое синдром лекарственной гиперчувствительности?

Синдром лекарственной гиперчувствительности — это специфическая, тяжелая, непредвиденная реакция на лекарственный препарат, поражающая одновременно несколько систем органов. Как правило, он проявляется сочетанием следующих признаков:

Синдром лекарственной гиперчувствительности также называют лекарственной реакцией с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром, от англ. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) и индуцированным лекарствами синдромом гиперчувствительности (DIHS, от англ. Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome).

Данный синдром классифицируется как тяжелая кожная нежелательная реакция (SCAR). Он может иметь перекрестные клинические черты с синдромом Стивенса — Джонсона / токсическим эпидермальным некролизом (ССД/ТЭН) и острым генерализованным экзантематозным пустулезом (ОГЭП).

Кто входит в группу риска развития синдрома?

Синдром лекарственной гиперчувствительности встречается относительно редко. Он развивается преимущественно у взрослых с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Для ряда причинно-значимых препаратов установлена генетическая предрасположенность и ассоциации с определенными аллелями HLA.

Наиболее распространенными триггерами реакции выступают некоторые противосудорожные препараты (в особенности карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), противоподагрический препарат аллопуринол, оланзапин и сульфаниламидные антибиотики. По имеющимся оценкам, как минимум у 1 из 10 000 пациентов, принимающих противосудорожные средства, развивается синдром лекарственной гиперчувствительности.

Риск развития синдрома на фоне приема аллопуринола зависит от дозы препарата, сопутствующей почечной патологии и одновременного приема тиазидных диуретиков.

В редких случаях реакция описана на фоне приема множества других медикаментов, включая азатиоприн. Бывает крайне сложно определить точную причину синдрома, если в предшествующие недели пациент начал прием нескольких препаратов. Примерно в 10% случаев причинный медикамент так и остается неустановленным.

Развитие синдрома лекарственной гиперчувствительности в течение первых 2 недель от начала терапии наиболее характерно для бета-лактамных антибиотиков или йодсодержащих контрастных средств. При приеме противосудорожных препаратов и аллопуринола манифестация обычно отсрочена более чем на 2 недели.

Каковы причины развития синдрома?

Синдром лекарственной гиперчувствительности представляет собой реакцию замедленного типа, опосредованную Т-лимфоцитами. Повреждение тканей происходит под действием цитотоксических Т-клеток и массивного высвобождения провоспалительных цитокинов.

  • Существует генетическая предрасположенность к развитию данного синдрома.
  • Определенную роль могут играть дефекты метаболизма лекарственных средств в печени.
  • Важным пусковым фактором признана реактивация вируса герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6, возбудителя внезапной экзантемы / розеолы) или вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ).

Каковы клинические проявления синдрома?

Клиническая картина обычно разворачивается в течение нескольких дней, манифестируя спустя 2–8 недель после начала приема виновного медикамента.

Первым признаком, как правило, становится высокая лихорадка (38–40 °C). Вскоре за ней появляется распространенная кожная сыпь, морфологические характеристики которой могут значительно варьировать.

  • Кореподобная (морбиллиформная) экзантема наблюдается у 80% пациентов с полиморфными элементами, включая мишеневидные очаги, везикулы/буллы и пустулы
  • Эритродермия или эксфолиативный дерматит (с поражением > 90% поверхности тела) развиваются приблизительно у 10% больных
  • Отек лица (особенно периорбитальный) отмечается у 30%
  • Вовлечение слизистых оболочек наблюдается у 25% (губы, полость рта, глотка, половые органы)

Высыпания могут персистировать на протяжении многих недель.

Токсикодермия (лекарственная экзантема) 

Токсикодермия (лекарственная экзантема) 

Токсикодермия (лекарственная экзантема) 

Системные поражения при синдроме лекарственной гиперчувствительности

Симптоматика может усугубляться после отмены причинного препарата и сохраняться в течение недель или даже месяцев. Тяжесть кожной сыпи не всегда коррелирует со степенью вовлечения внутренних органов. Поздние проявления зависят от того, какие системы органов поражены, и могут включать:

  • Увеличение лимфатических узлов нескольких анатомических групп (75%)
  • Гематологические сдвиги: лейкоцитоз (реже — лейкопения), эозинофилия (у 30% превышает 2,0 × 10⁹/л), атипичный мононуклеароподобный лимфоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гемофагоцитарный синдром
  • Гепатомегалия, гепатит и редко некроз печени с развитием острой печеночной недостаточности. Отклонения в биохимических печеночных пробах регистрируются у 70–90% пациентов
  • Поражение почек наблюдается примерно у 10% больных и обычно представлено легким интерстициальным нефритом. Острая почечная недостаточность развивается редко
  • Воспаление сердечной мышцы (миокардит) или перикардит, проявляющиеся загрудинной болью, одышкой и артериальной гипотензией
  • Поражение дыхательной системы вызывает одышку и кашель (интерстициальный пневмонит, плеврит, пневмония и острый респираторный дистресс-синдром)
  • Неврологические нарушения могут проявляться менингитом, энцефалитом, полиневритом, вызывая головную боль, судорожные припадки, парезы и кому
  • Гастроинтестинальные симптомы: гастроэнтерит, панкреатит, кровотечения и дегидратация. В тяжелых случаях развиваются острый колит и панкреатит с исходом в хроническую энтеропатию
  • Эндокринные нарушения: аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет
  • Миозит
  • Увеит.

Каковы осложнения синдрома лекарственной гиперчувствительности?

К летальным исходам при данном синдроме могут приводить:

  • Острая печеночная недостаточность, сопровождающаяся коагулопатией, желтухой и нарушением сознания
  • Полиорганная недостаточность
  • Фульминантный миокардит
  • Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Как диагностируется синдром лекарственной гиперчувствительности?

Диагноз синдрома лекарственной гиперчувствительности базируется на классической клинической триаде:

  • Высокая лихорадка
  • Распространенная кожная сыпь
  • Поражение внутренних органов.

Диагноз подтверждается эозинофилией и цитолитическим/холестатическим синдромом при исследовании функции печени.

Поскольку манифестация синдрома может произойти в срок до 8 недель после первого приема вызвавшего его препарата, сбор фармакологического анамнеза требует предельной тщательности. Временная связь между приемом медикамента и дебютом клинической картины служит наиболее весомым аргументом.

Европейским регистром тяжелых кожных нежелательных реакций (RegiSCAR) были разработаны диагностические критерии. Критерии включения RegiSCAR требуют наличия как минимум 3 из следующих признаков:

  • Госпитализация пациента
  • Подозрение на лекарственную природу реакции
  • Острая кожная сыпь
  • Лихорадка выше 38 °C
  • Увеличение лимфатических узлов как минимум в двух различных зонах
  • Поражение хотя бы одного внутреннего органа
  • Гематологические сдвиги (тромбоцитопения, эозинофилия или атипичные лимфоциты).

Для идентификации причинного медикамента могут применяться аппликационные кожные пробы (патч-тесты). Данный метод наиболее информативен в отношении противосудорожных средств (до 50% положительных результатов). Он малоэффективен при реакции на аллопуринол (0% положительных тестов). В специализированных центрах доступен тест трансформации лимфоцитов, экспертная интерпретация которого позволяет выявить препарат-триггер в большинстве случаев.

Инструментальные и лабораторные исследования

После сбора анамнеза, дерматологического осмотра и общей оценки систем органов назначается комплекс диагностических тестов.

Биопсия кожи обычно выявляет плотный воспалительный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов и эозинофилов, экстравазацию эритроцитов и отек дермы.

Лабораторные исследования крови включают:

  • Клинический анализ крови и коагулограмму
  • Биохимический анализ: обязательный контроль печеночных ферментов, почечных маркеров, мышечных энзимов (КФК)
  • Вирусную серологию: маркеры вирусных гепатитов B и C, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6
  • Эндокринную панель: исследование тиреоидного статуса, гликемический профиль
  • Фармакогенетическое тестирование (определение аллелей HLA).

Для оценки функции почек выполняется общий анализ мочи.

Кардиопульмональное обследование включает электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и рентгенографию органов грудной клетки. По клиническим показаниям и результатам первичных тестов проводятся УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, КТ/МРТ головного мозга.

Каково лечение синдрома лекарственной гиперчувствительности?

Первоочередным шагом является немедленная отмена всех подозреваемых медикаментов с последующим мониторингом жизненно важных функций и посиндромной терапией. При наличии у пациента высокой лихорадки и экзантемы с подозрением на синдром лекарственной гиперчувствительности крайне важно безотлагательно выполнить лабораторные анализы крови.

Системные глюкокортикостероиды (например, преднизолон) традиционно назначаются при тяжелом течении заболевания с выраженным эксфолиативным дерматитом, пневмонитом и/или гепатитом. Тем не менее убедительная доказательная база эффективности глюкокортикостероидов ограничена из-за нехватки рандомизированных контролируемых исследований. При достижении терапевтического ответа снижение дозы стероидов должно проводиться крайне медленно, так как при быстрой отмене высок риск рецидива симптоматики.

Циклоспорин зарекомендовал себя как эффективный альтернативный препарат для купирования DRESS-синдрома.

В комплексной терапии тяжелых форм также могут применяться внутривенный человеческий иммуноглобулин (ВВИГ), плазмаферез и иммунодепрессанты: циклофосфамид, микофенолата мофетил и ритуксимаб.

Симптоматическая наружная терапия кожных высыпаний включает:

Необходим тщательный контроль водно-электролитного баланса и нутритивной поддержки. Пациентам требуется комфортная теплая среда и квалифицированный сестринский уход. При присоединении вторичной бактериальной инфекции показаны антибактериальные препараты.

Как предотвратить развитие синдрома?

Пациентам, перенесшим синдром лекарственной гиперчувствительности, категорически противопоказан повторный прием медикамента-триггера.

Высока частота перекрестной гиперчувствительности между тремя основными ароматическими противосудорожными препаратами (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал). При развитии синдрома на фоне любого из них пациенту запрещен прием всех препаратов данной группы.

В связи с доказанной ролью наследственных факторов родственники первой линии родства должны быть проинформированы о повышенном риске развития тяжелых реакций гиперчувствительности на аналогичные медикаменты.

Каков прогноз при синдроме лекарственной гиперчувствительности?

Летальность при синдроме лекарственной гиперчувствительности составляет около 8%.

У многих пациентов после стихания острого процесса формируются длительные отдаленные последствия. Согласно данным Национального регистра Германии, кожные нарушения персистируют у 81% реконвалесцентов, поражения слизистых оболочек — у 31%, дистрофии волос и ногтей — у 43%. Отдаленные дерматологические осложнения встречались независимо от тяжести острой фазы, тогда как стойкие лабораторные сдвиги чаще регистрировались у пациентов, перенесших среднетяжелые и тяжелые формы. Чаще всего отмечались изменения гемограммы (94%), стойкое повышение трансаминаз (88%) и нарушение фильтрационной функции почек (31%). Повышение уровня HbA1c было зафиксировано у 16%, нарушения функции щитовидной железы — у 19% (включая 2 случая болезни Грейвса). Реакции непереносимости других лекарственных средств развились в 27% случаев, что обуславливает страх перед медикаментозной терапией у 51% пациентов и стойкое избегающее поведение у 49%.

Список литературы

  • Drug hypersensitivity syndrome Medsafe Prescriber Update article
  • Husain Z, Reddy B, Schwartz R. DRESS syndrome. Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 693–705. PubMed
  • Husain Z, Reddy B, Schwartz R. DRESS syndrome. Part II. Management and therapeutics. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 709–17. PubMed
  • Nguyen E, Yanes D, Imadojemu S, Kroshinsky D. Evaluation of cyclosporine for the treatment of DRESS syndrome. JAMA Dermatol. 2020 Mar 11. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.0048. Journal 
  • Soria A, Bernier C, Veyrac G, Barbaud A, Puymirat E, Milpied B. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms may occur within 2 weeks of drug exposure: A retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2020;82(3):606-11. doi:10.1016/j.jaad.2019.09.036 PubMed: 31562941

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

 

Литература по дерматологии