Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

Что такое синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз?

Синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) в настоящее время рассматриваются как варианты одного патологического процесса разной степени тяжести, отличные от многоформной эритемы. ССД/ТЭН — это редкая, острая, тяжелая и потенциально фатальная кожная реакция, проявляющаяся пластовым отслоением эпидермиса и эрозивно-язвенным поражением слизистых оболочек. Согласно современным представлениям, в абсолютном большинстве случаев триггером выступают лекарственные препараты.

Кто входит в группу риска развития ССД/ТЭН?

ССД/ТЭН — крайне редкое осложнение фармакотерапии (частота оценивается в 1–2 случая на миллион человек в год для ССД и 0,4–1,2 случая на миллион в год для ТЭН).

Реакция носит идиосинкразический, непредсказуемый характер и может развиться у любого пациента, принимающего медикаменты.
Заболевание встречается во всех возрастных и этнических группах.
У женщин наблюдается несколько чаще, чем у мужчин.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией риск развития синдрома возрастает примерно в 100 раз.

Ключевую роль играют генетические факторы:

Выявлены ассоциации с определенными аллелями HLA у представителей различных этнических групп (в частности, при приеме противосудорожных средств и аллопуринола).
Обнаружен полиморфизм генов, кодирующих изоферменты цитохрома P450 (например, CYP2C у пациентов с реакцией на антиконвульсанты).

С развитием ССД/ТЭН ассоциировано более 200 лекарственных средств:

Чаще реакцию вызывают препараты с длительным периодом полувыведения по сравнению с химически близкими аналогами короткого действия.
Обычно триггерами являются системные препараты (пероральные или инъекционные), однако описаны казуистические случаи развития ТЭН после местного применения.
Примерно в 20% случаев этиологический агент установить не удается.
Крайне редко ССД/ТЭН связывают с вакцинацией и инфекциями (Mycoplasma pneumoniae, цитомегаловирус). При инфекционном генезе преобладает изолированное поражение слизистых оболочек при менее выраженных кожных проявлениях.

Около 40% всех случаев ССД/ТЭН вызваны антибиотиками. К основным препаратам группы высокого риска относятся:

Сульфаниламиды: ко-тримоксазол;
Бета-лактамы: пенициллины, цефалоспорины;
Противосудорожные средства: ламотриджин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;
Аллопуринол;
Парацетамол (ацетаминофен);
Невирапин (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы);
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, преимущественно оксикамы);
Противоопухолевые иммуноонкологические препараты (ингибиторы PD-1).

Другие триггеры ССД/ТЭН.

Причины и патогенез ССД/ТЭН

ССД/ТЭН представляет собой иммуноопосредованную цитотоксическую реакцию замедленного типа. Молекулярные механизмы сложны и продолжают изучаться.

В содержимом ранних пузырей обнаруживаются антигенспецифические CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, обладающие свойствами естественных киллеров и индуцирующие гибель кератиноцитов при прямом межклеточном контакте. В патогенезе задействованы перфорин/гранзим B, гранулизин, FasL (Fas-лиганд) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Выделяют два основных пути клеточной гибели кератиноцитов:

Fas-FasL-опосредованный апоптоз: растворимый или мембранный FasL, секретируемый мононуклеарами, связывается с «рецептором смерти» Fas (CD95) на поверхности кератиноцитов, запуская каскад каспаз.
Гранулоцитарный экзоцитоз: высвобождение перфорина и гранзима B приводит к формированию пор в мембранах кератиноцитов и их цитолизу. Концентрация перфорина и гранзима B в полостной жидкости коррелирует с тяжестью процесса.

Клиническая картина ССД/ТЭН

Симптомы обычно манифестируют в течение первой недели после начала приема противомикробных средств и в срок до 2 месяцев (чаще 2–4 недели) при приеме антиконвульсантов. Для большинства других медикаментов латентный период составляет от нескольких суток до 1 месяца.

Появлению сыпи почти всегда предшествует продромальный период длительностью от нескольких дней, напоминающий ОРВИ или гриппоподобное состояние:

Лихорадка выше 39 °C;
Боль в горле, дисфагия;
Ринит, непродуктивный кашель;
Болезненность глаз, инъекция склер, конъюнктивит;
Диффузная миалгия и артралгия.

Затем внезапно возникает болезненная эритематозная сыпь, начинающаяся на туловище и быстро (от нескольких часов до нескольких дней) распространяющаяся на лицо и конечности (волосистая часть головы, ладони и подошвы поражаются редко). Максимального развития высыпания обычно достигают к четвертому дню.

Морфологические элементы сыпи включают:

Пятна (макулы) — плоские сливные эритематозные пятна (кореподобная сыпь) или пурпурозные элементы;
Диффузную эритему;
Атипичные мишеневидные очаги (в отличие от классических элементов при многоформной эритеме);
Пузыри — вялые, тонкостенные, легко вскрывающиеся.

Пузыри быстро сливаются, эпидермис отслаивается крупными пластами с обнажением мокнущей, ярко-красной, болезненной дермы («симптом ошпаренной кожи»). На эритематозных участках выявляется положительный симптом Никольского: при легком скользящем давлении пальца происходит отслойка эпидермиса.

Токсический эпидермальный некролиз

Тяжелое эрозивно-язвенное поражение слизистых оболочек наблюдается у большинства пациентов и затрагивает как минимум две анатомические зоны:

Органы зрения: двусторонний катаральный или гнойный конъюнктивит, эрозии роговицы, передний увеит, панофтальмит; сопровождается светобоязнью, резью и отделяемым;
Полость рта и губы: хейлит, стоматит с массивными кровянистыми корками, глубокие болезненные язвы слизистой;
Глотка и пищевод: тяжелая дисфагия, невозможность приема пищи и жидкостей;
Урогенитальная зона: эрозивный вульвовагинит, баланопостит, уретрит, приводящий к острой задержке мочи;
Дыхательные пути: поражение эпителия трахеи и бронхов с развитием кашля и острой дыхательной недостаточности;
ЖКТ: эрозивный гастроэнтероколит, профузная диарея.

Пациенты находятся в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, испытывают выраженный болевой синдром и тревогу. Нередко развивается полиорганная дисфункция с вовлечением печени, почек, легких, суставов и костного мозга.

Токсический эпидермальный некролиз

Синдром Стивенса — Джонсона

Осложнения ССД/ТЭН

В острой фазе заболевание несет прямую угрозу жизни. Летальность при ССД достигает 10%, при перекрестной форме — до 30%, а при ТЭН превышает 30–50%.

К критическим осложнениям острой фазы относятся:

Тяжелая гиповолемия, дегидратация и электролитные нарушения;
Инфекционные осложнения: вторичное инфицирование раневых поверхностей, пневмония, катетер-ассоциированный сепсис (включая бактериальную флору и грибы рода Candida);
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС);
Перфорации и кровотечения из эрозий ЖКТ, инвагинация кишечника;
Септический или гиповолемический шок, острая почечная и печеночная недостаточность;
Тромбоэмболические осложнения и ДВС-синдром.

Диагностика и классификация ССД/ТЭН

Диагноз устанавливается клинически. Классификация основывается на площади отслойки эпидермиса по отношению к общей площади поверхности тела (ППТ) на пике развития процесса:

ССД: отслойка эпидермиса < 10% ППТ в сочетании с распространенными пятнами или плоскими атипичными мишенями.
Перекрестный синдром ССД/ТЭН: отслойка от 10% до 30% ППТ на фоне генерализованной макулопапулезной сыпи или атипичных мишеней.
ТЭН с пятнами: отслойка > 30% ППТ на фоне сохраняющихся пятнистых высыпаний.
ТЭН без пятен (чистый эпидермолиз): крупнопластовая отслойка > 10% ППТ без предшествующих рассеянных пятнистых элементов.

В первые дни госпитализации точная дифференциация может быть затруднена из-за прогрессирования эпидермолиза, поэтому первоначальный диагноз нередко пересматривается.

Дополнительные исследования

Определение сывороточного уровня гранулизина в первые 48–72 часа от появления сыпи (экспресс-тесты) имеет прогностическое значение для раннего подтверждения ССД/ТЭН.

Для верификации диагноза и исключения стафилококкового синдрома обожженной кожи (SSSS), аутоиммунных пузырных дерматозов и генерализованных буллезных высыпаний показана биопсия кожи с патоморфологическим исследованием.

При гистологическом исследовании обнаруживается субэпидермальное расслоение с полнослойным коагуляционным некрозом эпидермиса (тотальный некролиз кератиноцитов) при скудном воспалительном дермальном инфильтрате (малочисленные лимфоциты в сосочковом слое дермы). Прямая реакция иммунофлуоресценции (РИФ) отрицательна, что исключает аутоиммунные пузырчатки и пемфигоид.

Лабораторные исследования необходимы для оценки полиорганных поражений, мониторинга метаболического баланса и расчета прогностических индексов:

Нормохромная анемия развивается практически у всех пациентов;
Лейкопения и выраженная лимфопения встречаются в 90% случаев;
Нейтропения — неблагоприятный прогностический признак;
Эозинофилия и появление атипичных мононуклеаров для классического ССД/ТЭН нехарактерны;
Умеренный цитолиз (повышение АЛТ, АСТ) наблюдается у 30% больных, у 10% манифестирует токсический гепатит;
Протеинурия, микрогематурия и азотемия (повышение уровня мочевины и креатинина) отражают поражение почек.

Аллергологические тесты in vitro находятся на стадии клинических исследований. Аппликационные накожные тесты (patch-тесты) малоинформативны и не рекомендуются в остром периоде из-за риска реактивации процесса.

Шкала SCORTEN

SCORTEN — валидированная шкала оценки тяжести и прогнозирования риска госпитальной летальности при ССД/ТЭН. Расчет проводится в первые 24–48 часов после поступления. За каждый из 7 параметров начисляется по 1 баллу:

Возраст > 40 лет;
Наличие сопутствующего онкологического заболевания;
Тахикардия > 120 уд/мин;
Исходная площадь отслойки эпидермиса > 10% ППТ;
Уровень мочевины в сыворотке > 10 ммоль/л;
Глюкоза сыворотки > 14 ммоль/л;
Уровень бикарбонатов сыворотки < 20 ммоль/л.

Прогнозируемая летальность в зависимости от суммы баллов:

0–1 балл: ~3,2%;
2 балла: ~12,1%;
3 балла: ~35,3%;
4 балла: ~58,3%;
5 и более баллов: > 90%.

В 2019 году была предложена альтернативная прогностическая модель ABCD-10:

A (Age): возраст старше 50 лет (1 балл);
B (Bicarbonate): бикарбонаты < 20 ммоль/л (1 балл);
C (Cancer): активный онкологический процесс (2 балла);
D (Dialysis): терминальная ХПН на диализе до госпитализации (3 балла);
10: отслойка эпидермиса ≥ 10% ППТ при поступлении (1 балл).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз ССД/ТЭН проводится со следующими нозологиями:

Другие тяжелые кожные нежелательные реакции (ТКНР / SCAR), включая DRESS-синдром;
Стафилококковый синдром обожженной кожи (SSSS) и синдром токсического шока;
Большая многоформная эритема (с выраженным поражением слизистых);
Реактивная инфекционно-индуцированная кожно-слизистая сыпь (RIME);
Буллезная форма системной красной волчанки;
Паранеопластическая пузырчатка.

Лечение ССД/ТЭН

Подробные протоколы сестринского ухода описаны в статье Сестринский уход при синдроме Стивенса — Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Базисный комплекс интенсивной терапии включает:

Немедленная отмена препарата-триггера: своевременное прекращение приема причинного медикамента в день манифестации высыпаний достоверно снижает смертность;
Экстренная госпитализация: перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) или специализированный ожоговый центр;
Размещение на специализированной противоожоговой флюидизирующей кровати;
Коррекция водно-электролитных нарушений: внутривенная инфузия сбалансированных кристаллоидных растворов под контролем диуреза и гемодинамики; энтеральное зондовое питание;
Поддержание температурного комфорта: термоизоляция помещения (температура воздуха 30–32 °C) вследствие утраты терморегуляторной функции кожи;
Адекватное многокомпонентное обезболивание (включая опиоидные анальгетики);
Соблюдение строгой асептики и изоляционно-ограничительного режима.

Местная терапия и уход за кожей

Ежедневная оценка площади деэпителизации и мониторинг признаков раневой инфекции (регулярные бактериологические посевы отделяемого);
Антисептическая обработка: водные растворы хлоргексидина, нитрата серебра (сульфадиазин серебра противопоказан из-за наличия сульфаниламидной группы);
Атравматичные перевязки: вазелинизированные марлевые сетки, атравматичные повязки с нанокристаллическим серебром или биосинтетические раневые покрытия (Biobrane®);
Бережное отношение к эпидермису: запрет на использование лейкопластырей; некротизированные покрышки пузырей не иссекают, оставляя их в качестве естественной биологической повязки.

Уход за слизистыми оболочками

Глаза: ежедневный осмотр офтальмолога, инстилляции антисептических, антибактериальных и противовоспалительных капель, слезозаменителей без консервантов; механическое разделение формирующихся спаек конъюнктивы стеклянной палочкой для профилактики симблефарона;
Полость рта: полоскания антисептиками, местными анестетиками, аппликации гелей;
Урогенитальная зона: профилактика образования синехий влагалища и рубцового фимоза (применение вагинальных мазей с топическими стероидами, мягких расширителей); катетеризация мочевого пузыря мягким катетером;
Дыхательные пути: ингаляции, санационная бронхоскопия, дыхательная гимнастика; при прогрессировании поражения трахеобронхиального дерева — интубация трахеи и ИВЛ.

Системная терапия

Рутинное назначение системных антибиотиков с профилактической целью противопоказано, так как это повышает риск суперинфекции и сепсиса; антибиотикотерапия назначается строго при микробиологическом и клиническом подтверждении инфекции.

Применение системных глюкокортикостероидов остается дискутабельным. Короткие пульс-курсы преднизолона (1–2 мг/кг/сут в течение 3–5 дней) в первые 48 часов могут оборвать прогрессирование, однако при позднем назначении они достоверно повышают риск инфекционных осложнений и замедляют эпителизацию.

Среди других методов иммуномодулирующей терапии рассматриваются:

Циклоспорин (3–5 мг/кг/сут): по данным ряда исследований снижает летальность при ССД/ТЭН на 60% при начале терапии в ранние сроки (противопоказан при почечной недостаточности);
Внутривенный иммуноглобулин человека (ВВИГ): в дозе 2–3 г/кг на курс за 2–3 дня (блокирует Fas-опосредованный апоптоз);
Ингибиторы ФНО-α: моноклональные антитела (инфликсимаб, этанерцепт);
Плазмаферез;
Талидомид категорически противопоказан, так как в клинических исследованиях приводил к росту летальности.

Профилактика ССД/ТЭН

Пациент, перенесший ССД/ТЭН, должен получить официальное письменное заключение с указанием причинного препарата. Прием этого средства и структурно близких соединений категорически запрещен пожизненно из-за риска фатального рецидива.

Существует перекрестная реактивность между:

Ароматическими антиконвульсантами (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал);
Бета-лактамными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы);
Различными группами НПВП;
Сульфаниламидами.

Аллопуринол следует назначать строго по показаниям (симптоматическая гиперурикемия, подагра), начиная с минимальной дозы (100 мг/сут), так как эскалация дозы свыше 200 мг/сут резко увеличивает вероятность тяжелых реакций.

Прогноз и исходы ССД/ТЭН

Острая фаза продолжается от 8 до 12 суток. Реэпителизация обнаженных участков занимает от нескольких недель до нескольких месяцев и сопровождается шелушением непораженной кожи. У реконвалесцентов сохраняется повышенный риск отдаленной смертности, особенно среди пожилых людей и коморбидных пациентов.

К поздним осложнениям относятся:

Дисхромии: стойкая сетчатая гипер- и депигментация;
Рубцовые изменения кожи (особенно в зонах давления и вторичного инфицирования);
Дистрофия ногтей: онихомадезис, птеригиум, анонихия;
Стриктуры и рубцы урогенитальной зоны: фимоз, синехии малых половых губ, стеноз влагалища;
Стенозы пищевода, трахеи; хронические бронхоэктазы, облитерирующий бронхиолит;
Контрактуры суставов.

Офтальмологические последствия представляют наибольшую опасность и могут привести к слепоте:

Тяжелый синдром сухого глаза, упорный ксерофтальм и светобоязнь;
Хронический рубцующийся конъюнктивит, язвы, помутнение и васкуляризация роговицы;
Симблефарон: сращение конъюнктивы век с глазным яблоком;
Эктропион или энтропион (выворот или заворот век);
Трихиаз (рост ресниц внутрь в сторону роговицы);
Синехии радужки.

Диспигментация

Отторжение ногтевых пластин (онихомадезис)

Симблефарон