Что такое паранеопластическая пузырчатка?

Паранеопластическая пузырчатка (ПНП) — это редкое аутоиммунное кожно-слизистое буллезное заболевание, практически всегда ассоциированное с верифицированным или скрыто протекающим опухолевым процессом.

Паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром (PAMS) — другое предложенное название ПНП, отражающее возможность аутоиммунного поражения внутренних органов, в частности развития облитерирующего бронхиолита в легких.

Тяжелая форма паранеопластической пузырчатки слизистой оболочки полости рта на фоне болезни Кастлмана

Лихеноидные высыпания на кисти при паранеопластической пузырчатке, ассоциированной с болезнью Кастлмана

Поражение кожи ладоней при паранеопластической пузырчатке, ассоциированной с болезнью Кастлмана

Паранеопластическая пузырчатка с поражением кожи лица на фоне лимфомы небной миндалины

Эрозии на коже туловища при паранеопластической пузырчатке (ПНП-пациент 2)

Корки и эрозии волосистой части головы при паранеопластической пузырчатке (ПНП-пациент 1)

Посмотреть другие изображения

Кто заболевает паранеопластической пузырчаткой?

ПНП является редким вариантом аутоиммунных буллезных дерматозов; это наименее распространенная, но наиболее тяжелая форма пузырчатки, на которую приходится 3–5% всех случаев. Хотя ПНП чаще всего развивается у взрослых в возрасте от 45 до 70 лет с одинаковой частотой у мужчин и женщин, она также встречается и у детей.

Практически все случаи ПНП ассоциированы с сопутствующим опухолевым (злокачественным или доброкачественным лимфопролиферативным) процессом:

  • Примерно у 5% пациентов со скрытыми висцеральными новообразованиями может развиться ПНП.
  • Лимфопролиферативные опухоли служат наиболее частой причиной (~84% случаев ПНП): в частности, неходжкинские лимфомы являются наиболее распространенным онкологическим процессом у взрослых, за ними следует хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).
  • ПНП часто служит первым клиническим проявлением болезни Кастлмана (ангиофолликулярной гиперплазии лимфатических узлов) у детей и подростков.

Каковы причины паранеопластической пузырчатки?

Патогенез ПНП до конца не изучен, однако установлено, что лежащая в основе опухоль (чаще всего лимфопролиферативное заболевание) индуцирует аутоиммунный ответ:

  • Формирование опухолью аутореактивных Т-клеток способно запускать как гуморальный, так и клеточно-опосредованный иммунный ответ.
  • Основными аутоантигенными мишенями при ПНП выступают компоненты десмосом, связывающих кератиноциты эпидермиса (например, энвоплакин, периплакин, эпиплакин, десмоплакин, десмоглеин и десмоколлин).
  • Также при ПНП могут выявляться аутоантитела против компонентов полудесмосом (фиксирующих эпидермис к дерме), таких как антигены буллезного пемфигоида BP230 и BP180, а также плектин.
  • Гуморальный иммунитет, опосредованный аутоантителами класса IgG1 к компонентам десмосом и полудесмосом, вызывает акантолиз, приводящий к образованию внутриэпидермальных пузырей и облитерирующему бронхиолиту.
  • Клеточный иммунитет за счет секреции интерферона-γ (IFN-γ) и высвобождения цитотоксических молекул (гранзима и перфорина) также вносит вклад в развитие облитерирующего бронхиолита и лихеноидного дерматита.

Определенную роль в аутоиммунном ответе играют и генетические факторы:

  • У лиц с определенными аллелями генов, такими как аллель HLA класса II DRB1*03 и аллель HLA-Cw*14 (наиболее часто встречающимися среди европеоидного и китайского населения соответственно), риск развития ПНП существенно выше.

Каковы клинические проявления паранеопластической пузырчатки?

Клиническая картина может включать:

  • Обширный рефрактерный мукостоматит (зачастую единственный ранний признак ПНП), проявляющийся болезненными эрозиями слизистых оболочек, пузырями, геморрагическими корками и/или язвами с вовлечением ротоглотки, носоглотки, конъюнктивы, губ, языка, твердого и мягкого неба, а также гениталий.
  • Диффузные полиморфные кожные высыпания, обычно появляющиеся после поражения слизистых оболочек и нередко сопровождающиеся выраженным зудом.
  • Поражение других эпителиальных тканей и внутренних органов (легкие, желудочно-кишечный тракт, щитовидная железа, почки).
  • Мышечную слабость и высокие титры антител к рецепторам ацетилхолина (проявления сопутствующей миастении гравис).
  • Признаки лежащего в основе неопластического процесса.

Выделяют пять основных клинических вариантов ПНП, появление которых коррелирует со спектром циркулирующих аутоантител:

Посмотреть клинические фотографии

Каковы осложнения паранеопластической пузырчатки?

  • Потеря жидкости, белка и электролитов через эрозированные поверхности и вскрывшиеся пузыри с развитием дегидратации и электролитных нарушений.
  • Нарушение барьерной функции кожи, предрасполагающее к вторичной инфекции и сепсису.
  • Тяжелые поражения слизистых оболочек, устойчивые к терапии.
  • Обезвоживание и алиментарная недостаточность (нутритивная недостаточность) вследствие выраженного болевого синдрома в ротоглотке.

Потенциальные офтальмологические осложнения

  • Псевдомембранозный конъюнктивит;
  • Эрозии и язвы конъюнктивы и роговицы;
  • Прогрессирующее рубцевание (симблефарон);
  • Утолщение век;
  • Птеригиум.

Потенциальные легочные осложнения

  • Облитерирующий бронхиолит;
  • Рецидивирующие инфекции дыхательных путей;
  • Острая или хроническая дыхательная недостаточность.

Как диагностируется паранеопластическая пузырчатка?

Диагноз ПНП устанавливается на основании комплекса клинических данных, результатов биопсии кожи с гистологическим исследованием, прямой и непрямой иммунофлуоресценции, а также иммуносерологических методов.

После верификации ПНП крайне важно провести тщательный диагностический поиск скрытого опухолевого процесса.

Клинические критерии

  • Болезненные, резистентные к лечению эрозии слизистых оболочек с кожными высыпаниями или без них на фоне подтвержденного новообразования.

Гистологическое исследование

Выделяют два основных гистологических паттерна, которые могут перекрываться в зависимости от клинического фенотипа:

  • Буллезные очаги: надбазальный акантолиз со скудным воспалительным инфильтратом.
  • Эритематозные пятнисто-папулезные очаги: лихеноидный интерфазный дерматит с плотным мононуклеарным инфильтратом в области дермо-эпидермального сочленения.

Прямая реакция иммунофлуоресценции (РИФ / ПИФ)

  • Сетчатое («в виде пчелиных сот») свечение IgG и C3-компонента комплемента в межклеточных пространствах эпидермиса.
  • Гранулярные или линейные депозиты IgG и C3 вдоль базальной мембраны в области дермо-эпидермального сочленения (отличительная особенность ПНП по сравнению с другими формами пузырчатки).

Непрямая реакция иммунофлуоресценции (нРИФ / НИФ)

  • Характерно присутствие циркулирующих аутоантител, связывающихся с межклеточными белками многослойного плоского или переходного эпителия.
  • Исследование сыворотки пациента методом нРИФ на субстрате переходного эпителия мочевого пузыря крысы (богатого плакинами) служит высокоспецифичным скрининговым тестом, помогающим дифференцировать ПНП от вульгарной пузырчатки.

Иммунопреципитация и иммуноблоттинг

  • Обнаружение аутоантител к белковым фракциям 210 кДа (энвоплакин) и 190 кДа (периплакин) обладает высокой чувствительностью и специфичностью для подтверждения диагноза ПНП.

С чем дифференцируют паранеопластическую пузырчатку?

Каково лечение паранеопластической пузырчатки?

Общие мероприятия

  • При тяжелом поражении кожи может потребоваться госпитализация в специализированное ожоговое отделение.
  • Мультидисциплинарный подход с участием офтальмологов, специалистов по патологии полости рта, урологов/гинекологов, дерматологов, онкологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, специалистов по лечению ран, диетологов и реабилитологов.
  • Ранняя диагностика и агрессивное лечение подлежащего онкологического процесса.
  • Своевременное купирование инфекционных осложнений, дегидратации и электролитных сдвигов.
  • Тщательный уход за раневыми дефектами с использованием атравматичных повязок, эмолентов и ванн с антисептиками. В тяжелых случаях показаны биоинженерные покрытия.
  • Профилактика пролежней.
  • Уход за полостью рта: анестезирующие и обезболивающие ополаскиватели, аппликации местных топических глюкокортикостероидов.
  • При выраженной дисфагии — энтеральное питание через назогастральный зонд.
  • Регулярный офтальмологический и урологический уход.
  • Адекватное системное обезболивание.

Специфическая терапия

Оптимальные стандарты фармакотерапии ПНП остаются предметом дискуссий, а ответ на лечение часто бывает вариабельным; схемы могут включать:

Обязательным условием является радикальное лечение основного онкологического заболевания: хирургическое удаление опухоли, проведение специфической полихимиотерапии, лучевой или таргетной иммунотерапии.

Как предотвратить паранеопластическую пузырчатку?

Поскольку развитие ПНП практически всегда связано с имеющимся злокачественным новообразованием, в особенности онкогематологическими заболеваниями (лимфомы, лейкозы), методов специфической первичной профилактики не существует.

При солидных опухолях хирургическая резекция (особенно при изолированной болезни Кастлмана) в сочетании с периоперационным введением высоких доз ВВИГ может снизить риск развития фатального облитерирующего бронхиолита.

Каков прогноз при паранеопластической пузырчатке?

Прогноз при ПНП неблагоприятный: летальность достигает 70–90%. Вариант заболевания, напоминающий многоформную эритему, ассоциирован с худшими показателями выживаемости. Основными причинами смерти пациентов становятся тяжелый генерализованный сепсис, прогрессирование онкологического процесса и дыхательная недостаточность на фоне облитерирующего бронхиолита. Своевременное назначение комбинированной иммуносупрессивной и противоопухолевой терапии позволяет улучшить прогноз.

Посмотреть клинические фотографии

Список литературы

  • Czernik A, Wieczorek M. 2016. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2016 Sep 23;9:291–5. doi: 10.2147/CCID.S100802. eCollection 2016. PubMed
  • Kappius RH, Ufkes NA, Thiers BH. Paraneoplastic Pemphigus. PubMed. Published 2022. Accessed July 1, 2022. PubMed
  • Kim JH, Kim SC. Paraneoplastic Pemphigus: Paraneoplastic Autoimmune Disease of the Skin and Mucosa. Frontiers in Immunology. 2019;10. doi:10.3389/fimmu.2019.01259. Journal
  • Yee MD, Seline A, Young K, Wanat KA. Paraneoplastic pemphigus secondary to neuroendocrine carcinoma. JAAD Case Reports. 2021;15:22–5. doi:10.1016/j.jdcr.2021.07.006. PubMed

Материалы на DermNet

Другие ресурсы

 

Книги по дерматологии