Что такое азатиоприн и меркаптопурин?

Азатиоприн — это иммуносупрессивный препарат из группы антиметаболитов, аналог тиопуринов, который нарушает синтез ДНК и подавляет иммунный ответ организма.

В печени азатиоприн метаболизируется с образованием меркаптопурина, также известного как 6-меркаптопурин (6-МП), который выпускается и как самостоятельное лекарственное средство. Затем меркаптопурин превращается в нуклеотиды тиогуанина, тормозящие пролиферацию клеток.

Кому показано применение азатиоприна и меркаптопурина?

В дерматологической практике азатиоприн применяется значительно чаще меркаптопурина, однако эти препараты тесно взаимосвязаны.

Официально зарегистрированные показания для азатиоприна могут включать:

Системная красная волчанка

Дерматомиозит

Узелковый полиартериит

Применение в дерматологии не по прямому назначению (off-label) с высоким уровнем доказательности:

Для многих других кожных заболеваний уровень доказательности эффективности остается ограниченным.

Каковы противопоказания и меры предосторожности при лечении азатиоприном и меркаптопурином?

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата
  • Беременность (относительное противопоказание — см. ниже)
  • Крайне низкая или нулевая активность тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) (относительное противопоказание — см. ниже)
  • Одновременный прием аллопуринола или фебуксостата (относительное противопоказание)

Меры предосторожности

Беременность и лактация

Следует избегать терапии азатиоприном и меркаптопурином на всех сроках беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о возможных рисках и использовать надежные методы контрацепции. Вопрос тератогенного влияния препаратов на мужчин остается недостаточно изученным, поэтому пациентам мужского пола также рекомендуется применять барьерные методы контрацепции во время лечения.

Несмотря на то, что 6-меркаптопурин проникает в грудное молоко в низких концентрациях, достоверных данных о его токсическом воздействии на ребенка не получено. Решение о продолжении грудного вскармливания принимается индивидуально на основе баланса пользы и рисков; подробнее см. раздел Лактация и лекарственные средства в дерматологии.

Подробнее об азатиоприне и меркаптопурине

Механизм действия

Азатиоприн широко используется в клинической практике с 1960-х годов, однако точные механизмы действия самого препарата и его активного метаболита 6-МП до конца не расшифрованы. Выделяют несколько ключевых звеньев:

  • Блокада пролиферации клеток за счет встраивания метаболитов в структуру ДНК и РНК в качестве ложных нуклеотидов
  • Развитие иммуносупрессии после проникновения меркаптопурина через клеточные мембраны и его внутриклеточной активации.

Формы выпуска и режим дозирования

Препараты выпускаются в виде таблеток для приема внутрь, пероральных суспензий, а также раствора для внутривенного введения (только азатиоприн).

Стандартная доза азатиоприна обычно составляет 1–3 мг/кг/сутки, однако индивидуальный подбор зависит от нозологии, возраста, клинического ответа и активности фермента ТПМТ (см. ниже). Биодоступность может различаться в зависимости от лекарственной формы. Пациентам с нарушениями функции печени и почек может потребоваться коррекция (снижение) дозы.

Терапевтический эффект азатиоприна и меркаптопурина развивается медленно, иногда в течение нескольких месяцев, что необходимо учитывать при оценке динамики терапии.

Каковы преимущества азатиоприна и меркаптопурина?

  • Выраженный глюкокортикостероид-сберегающий эффект
  • Разнообразие лекарственных форм и дозировок, облегчающее титрацию
  • Наличие удобных пероральных форм

Каковы недостатки азатиоприна и меркаптопурина?

  • Отсроченное наступление максимального терапевтического ответа (до нескольких месяцев)
  • Индивидуальная вариабельность метаболизма (необходимость контроля уровня ТПМТ)
  • Потребность в регулярном лабораторном мониторинге показателей крови

Побочные эффекты и риски применения

Нежелательные реакции

Обычно препараты переносятся удовлетворительно, однако побочные эффекты могут быть тяжелыми и требовать немедленной отмены. К ним относятся:

Кожно-слизистые побочные реакции, вызываемые азатиоприном

Медикаментозная фотосенсибилизация

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз

Токсический эпидермальный некролиз

  • Частые побочные эффекты:
    • Тошнота и дозозависимое угнетение костномозгового кроветворения
  • Редкие побочные эффекты:
    • Диарея, рвота, инфекционные осложнения, нарушение функции печени и панкреатит.

Синдром гиперчувствительности к азатиоприну

Азатиоприн способен индуцировать развитие специфического синдрома гиперчувствительности. Это редкое, но тяжелое состояние, представляющее значительные диагностические трудности. Частота его встречаемости составляет от 2% до 9%, однако реальные цифры могут быть выше, поскольку клиническая картина нередко маскируется под инфекционный процесс или обострение основного заболевания.

Синдром развивается, как правило, через 5–25 дней после старта приема азатиоприна и сопровождается следующими симптомами:

  • Лихорадка
  • Артралгии и миалгии
  • Нейтрофильный лейкоцитоз
  • Значительное повышение уровня C-реактивного белка
  • Кожные высыпания — клинически напоминающие синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), хотя возможны и другие фенотипы.

Данная реакция не зависит от дозы и не связана с уровнем тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). При своевременной отмене препарата симптомы регрессируют. Повторное назначение (речеллендж) может привести к фатальному исходу и абсолютно противопоказано.

Гиперчувствительность к азатиоприну сопряжена с перекрестной реактивностью к 6-МП (и наоборот), поэтому назначение меркаптопурина таким пациентам также запрещено.

Межлекарственные взаимодействия

Если одновременного применения потенциально взаимодействующих препаратов избежать невозможно, требуется коррекция доз и тщательный мониторинг гематологических показателей. Клинически значимые взаимодействия включают:

  • Варфарин: на фоне терапии азатиоприном может потребоваться увеличение дозы варфарина в 3–4 раза [см. Антикоагулянты и антиагреганты]
  • Триметоприм + сульфаметоксазол
  • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
  • Миорелаксанты периферического действия (например, рокуроний, атракурий)
  • Индометацин
  • Сульфасалазин и другие производные бензойной кислоты

Мониторинг безопасности

Перед началом терапии:

В процессе лечения:

  • Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов: еженедельно в течение первых 4–8 недель, далее — с более редкими интервалами.
  • Печеночные и почечные функциональные пробы: исходно и периодически в динамике.
  • Регулярный онкодерматологический скрининг; обучение пациента методике самообследования кожи.

Тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ)

Основным ферментом катаболизма азатиоприна и меркаптопурина является ТПМТ. У части людей имеются генетические мутации, обуславливающие снижение ферментативной активности (примерно у 11% популяции) или ее полное отсутствие (у 1 из 300 человек). Гомозиготные носители мутантных генов имеют критический риск развития тяжелой миелосупрессии при стандартном дозировании. Напротив, лица с ультравысокой активностью ТПМТ могут требовать более высоких доз для достижения терапевтического ответа.

Определение активности ТПМТ рекомендуется проводить до назначения препарата для стратификации рисков: низкая активность — < 5 Ед/мл, промежуточная — 5–13,7 Ед/мл, высокая — > 13,8 Ед/мл.

Критерии прекращения терапии

Прием азатиоприна следует немедленно прекратить и подключить к ведению пациента гематолога при следующих показателях гемограммы:

  • Абсолютное число нейтрофилов < 1,0×10⁹/л
  • Абсолютное число лимфоцитов < 0,5×10⁹/л
  • Число тромбоцитов < 50×10⁹/л.

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов являются первичным источником информации о зарегистрированных показаниях, схемах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официальной инструкцией, зарегистрированной в вашей стране.