Что такое буллезный пемфигоид?

Буллезный пемфигоид — это наиболее распространенная форма аутоиммунных субэпидермальных буллезных дерматозов.

Кто находится в группе риска?

Буллезный пемфигоид чаще всего дебютирует у людей старше 80 лет и преимущественно поражает лиц старше 50 лет. Заболевание может встречаться и в молодом возрасте, однако буллезный пемфигоид у младенцев и детей наблюдается крайне редко.

  • Буллезный пемфигоид встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
  • Существует ассоциация с лейкоцитарными антигенами человека (HLA), что указывает на генетическую предрасположенность к заболеванию.
  • Заболевание более распространено среди пожилых пациентов с сопутствующими неврологическими расстройствами, особенно после перенесенного инсульта, при деменции и болезни Паркинсона.
  • Риск развития буллезного пемфигоида повышен у пациентов с псориазом; триггером может выступать терапия псориаза методом фототерапии.
  • У части пациентов может прослеживаться связь со злокачественными новообразованиями внутренних органов.
  • Прием лекарственных средств, травма или кожная инфекция способны спровоцировать дебют болезни.
  • В редких случаях буллезный пемфигоид ассоциирован с приобретенной гемофилией, вызванной выработкой антител к VIII фактору свертывания крови.

Лекарственные средства, ассоциированные с развитием буллезного пемфигоида

Наиболее распространенными препаратами, провоцирующими развитие буллезного пемфигоида, являются ингибиторы рецептора PD-1 (такие как пембролизумаб, ниволумаб), применяемые для иммунотерапии метастатической меланомы и других злокачественных опухолей.

Пемфигоид развивается примерно у 0,3% онкологических пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек иммунного ответа; манифестация может произойти через 12 месяцев терапии или даже после ее завершения. Продромальный кожный зуд, предшествующий появлению булл, и поражение слизистых оболочек являются типичными признаками. В большинстве случаев требуется отмена препарата-индуктора.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (часто называемые «глиптинами»), используемые при сахарном диабете (ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и особенно вилдаглиптин), также могут индуцировать буллезный пемфигоид. Медиана времени до дебюта пемфигоида составляет 11 месяцев с момента начала терапии. Нередко отмечается вовлечение слизистых оболочек.

Другие случаи ассоциированы с приемом антибиотиков, пеницилламина, калия йодида, фуросемида, каптоприла, препаратов золота, пенициллина, сульфасалазина, наружным применением фторурацила, статинов и антипсихотиков второго поколения (например, рисперидона, оланзапина).

В чем причина буллезного пемфигоида?

Буллезный пемфигоид возникает вследствие атаки базальной мембраны эпидермиса иммуноглобулинами классов IgG и/или IgE (аутоантителами) и активированными Т-лимфоцитами. Мишенями аутоантител служат белок BP180 (коллаген XVII типа) и реже BP230 (плакин). Эти эпитопы локализуются в пределах домена NC16A коллагена XVII типа. Они входят в структуру полудесмосом — образований, обеспечивающих прочное сцепление базальных кератиноцитов эпидермиса с дермой и герметичность эпидермального барьера.

Связывание аутоантител с целевыми белками и секреция цитокинов Т-клетками запускают активацию системы комплемента, хемотаксис нейтрофилов и высвобождение протеолитических ферментов. Это приводит к разрушению полудесмосом и формированию субэпидермальных полостей (пузырей).

Связь с неврологическими заболеваниями объясняется экспрессией изоформ коллагена XVII типа как в полудесмосомах кожи, так и в структурах центральной нервной системы.

Описан редкий вариант пемфигоида с IgG-антителами к белку дермо-эпидермального соединения массой 200 кДа (анти-p200 пемфигоид / ламинин гамма-1), при котором выявляется выраженная корреляция с псориазом.

Каковы клинические проявления буллезного пемфигоида?

Буллезный пемфигоид характеризуется мучительным интенсивным зудом и появлением (в типичных случаях) крупных, напряженных пузырей (булл с серозным или геморрагическим содержимым), при вскрытии которых образуются эрозии, быстро покрывающиеся корками.

К другим вариабельным клиническим признакам относятся:

Типичная локализация высыпаний — сгибательные поверхности конечностей. Процесс может быть ограниченным или генерализованным с вовлечением туловища и проксимальных отделов конечностей.

У некоторых пациентов диагноз буллезного пемфигоида верифицируется при полном отсутствии булл (небуллезный пемфигоид). Данная форма может поражать любые анатомические области.

Все иммунобуллезные дерматозы могут протекать тяжелее и быть более резистентными к терапии у людей с темными фототипами кожи; такие пациенты также имеют тенденцию к большей коморбидности, что усложняет курацию.

Пузыри при буллезном пемфигоиде на стопе, темный фототип кожи

Посмотреть другие изображения буллезного пемфигоида.

Каковы осложнения буллезного пемфигоида?

Буллезный пемфигоид может протекать тяжело, особенно при генерализованных высыпаниях или торпидности к проводимой терапии. Заболеваемость и летальность обусловлены следующими факторами:

Как диагностируется буллезный пемфигоид?

При наличии типичных напряженных булл диагноз предполагается клинически. В большинстве случаев диагноз подтверждается результатами биопсии кожи из краевой зоны свежего пузыря. Диагностика также возможна при биопсии воспаленной кожи без пузырей.

Патоморфологическое исследование выявляет субэпидермальное расслоение (субэпидермальный пузырь). В дерме обычно определяется нейтрофильный инфильтрат, нередко с выраженным количеством эозинофилов.

Прямая иммунофлуоресценция (РИФ) биоптата визуально неизмененной перифокальной кожи демонстрирует линейную фиксацию IgG и/или фракции комплемента C3 вдоль базальной мембраны на границе эпидермиса и дермы.

Серологические тесты включают метод непрямой иммунофлуоресценции (нРИФ) и ИФА (ELISA) для выявления циркулирующих аутоантител к белкам BP180 и BP230.

Также может применяться иммуноблоттинг.

Дополнительные лабораторно-инструментальные методы направлены на скрининг сопутствующей патологии и мониторинг безопасности терапии.

Каково лечение буллезного пемфигоида?

При распространенном процессе может потребоваться госпитализация в стационар для асептической обработки и перевязки пузырей и обширных эрозий.

Медикаментозная терапия включает:

  • Ультрапотенциальные топические кортикостероиды при ограниченном поражении (< 10% площади поверхности тела, например, крем клобетазола пропионат);
  • Топические стероиды умеренной силы действия и эмоленты для купирования зуда и ксероза кожи;
  • Системные глюкокортикостероиды (например, преднизолон) — однако их применение связано с высоким риском нежелательных и потенциально фатальных побочных явлений;
  • Антибиотики тетрациклинового ряда, обычно доксициклин по 200 мг/сутки; доксициклин обладает меньшим числом побочных эффектов, чем пероральные кортикостероиды, и эффективен в качестве монотерапии при легких формах заболевания;
  • Стероид-сберегающие препараты как в виде монотерапии, так и в комбинации с ГКС;
  • Антибактериальные препараты при присоединении вторичной инфекции;
  • Адекватное обезболивание.

Большинству пациентов с буллезным пемфигоидом назначают либо аппликации ультрапотенциальных топических стероидов на весь кожный покров, либо таблетированные формы (преднизолон) в начальной дозе 0,5 мг/кг/сутки. Дозу титруют до прекращения образования свежих пузырей, что обычно занимает несколько недель. Затем, после стабилизации состояния (не более 3 новых элементов), дозу преднизолона очень медленно снижают на протяжении многих месяцев или лет. С целью минимизации токсичности системных стероидов и снижения их дозы (целевая поддерживающая доза 5–10 мг преднизолона в сутки) к лечению подключают стероид-сберегающие средства. Помимо доксициклина, применяются:

Пациентам, получающим системные глюкокортикостероиды, обязательно назначается сопутствующая терапия для профилактики и коррекции осложнений (гастропатии, артериальной гипертензии, стероидного диабета, остеопороза).

В настоящее время исследуются моноклональные антитела к IgE (омализумаб), ИЛ-17 (секукинумаб), ИЛ-4/ИЛ-13 (дупилумаб), ИЛ-5 (меполизумаб), эотаксину-1 (бертилумумаб), ингибиторы сериновой протеазы комплемента C1 (сутимлимаб), ингибиторы JAK и другие таргетные молекулы.

Оценка и клинический мониторинг

Поскольку терапия буллезного пемфигоида носит длительный характер, распространенность и тяжесть процесса должны фиксироваться исходно и на каждом контрольном визите. Оцениваются следующие параметры:

  • Анатомические зоны поражения (кожа и слизистые оболочки);
  • Характер элементов сыпи: транзиторные (уртикарные) и нетранзиторные;
  • Количество элементов: пузыри, волдыри, экзематозные бляшки;
  • Интенсивность кожного зуда;
  • Фаза процесса: дебют, активная терапия, этап снижения дозы, поддерживающая фаза на минимальных дозах или полная ремиссия без терапии;
  • Текущая терапия.

Для стандартизации оценки активности процесса используется индекс BPDAI (Bullous Pemphigoid Disease Area Index), имеющий отдельные шкалы для кожи и слизистых оболочек.

Контроль артериального давления, массы тела, денситометрия (DEXA) и лабораторные анализы крови необходимы на протяжении всего периода лечения для раннего выявления побочных эффектов фармакотерапии.

Возможна ли профилактика буллезного пемфигоида?

Методов специфической первичной профилактики буллезного пемфигоида не разработано.

Каков прогноз при буллезном пемфигоиде?

Лечение буллезного пемфигоида обычно продолжается в течение нескольких лет. У значительной части пациентов со временем удается достичь стойкой ремиссии и полностью отменить препараты. В случае рецидива противовоспалительную терапию возобновляют.