Что такое иммунная система?

Иммунная система состоит из клеток, молекулярных факторов и анатомических структур, которые защищают организм от инфекций кожи и осуществляют надзор за повреждением тканей [1].

Иммунный ответ подразделяется на врожденный и адаптивный (приобретенный) иммунитет.

Врожденный иммунитет

Врожденный иммунитет представляет собой неспецифические механизмы защиты от инфекционных агентов. К ним относятся:

  • Физические барьеры, такие как кожа и слизистые оболочки, препятствующие проникновению большинства микроорганизмов [2];
  • Лейкоциты, в частности макрофаги, которые распознают патогены и секретируют медиаторы для активации и привлечения других иммунокомпетентных клеток;
  • Нейтрофилы, осуществляющие захват и лизис инвазивных микроорганизмов путем фагоцитоза («клеточного пожирания»).

Реакции врожденного иммунитета, как правило, сопровождаются развитием воспалительного процесса [3].

Адаптивный иммунитет

Адаптивный иммунитет обеспечивает более медленный, но высокоспецифичный ответ, включающий выработку клонов клеток и антител, направленных на элиминацию конкретного микроорганизма [1].

  • В рамках клеточного иммунитета формируются эффекторные Т-лимфоциты, запрограммированные на уничтожение внутриклеточных патогенов (вирусов и облигатных внутриклеточных бактерий) [4].
  • В рамках гуморального иммунитета В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела против внеклеточных патогенов (например, инкапсулированных бактерий) [4].

Адаптивный иммунитет приводит к формированию Т- и В-лимфоцитов памяти (клеток, ранее контактировавших с антигеном). Эти лимфоциты длительно циркулируют в русле крови и при повторной встрече с тем же вирусом или бактерией обеспечивают быстрый и эффективный иммунный ответ [3].

Что такое аутоиммунитет?

Аутоиммунитет — это иммунный ответ, направленный против собственных антигенов организма (аутоантигенов), реализуемый преимущественно Т- и В-лимфоцитами [3].

Аутоиммунные реакции могут приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, сопровождающихся деструкцией тканей или нарушением физиологических функций, либо протекать субклинически без явных признаков болезни [3].

Антитела, взаимодействующие с аутоантигенами, называют аутоантителами. При некоторых патологиях аутоантитела выступают прямым этиопатогенетическим фактором повреждения тканей, тогда как при других их циркуляция в сыворотке может не вызывать непосредственного разрушения клеток [5].

К примерам системных аутоиммунных заболеваний относятся:

Аутоиммунные заболевания кожи

Ревматоидный артрит 

Системная красная волчанка 

Претибиальная микседема при тиреотоксикозе 

К аутоиммунным буллезным заболеваниям кожи относятся:

Аутоиммунные буллезные дерматозы

Листовидная пузырчатка 

Буллезный пемфигоид 

Герпетиформный дерматит Дюринга 

Аутоиммунные реакции и дисрегуляция иммунной системы кожи также играют ведущую роль в патогенезе многих других дерматозов, таких как:

Аутоиммунные заболевания кожи

Папулы Готтрона при дерматомиозите 

Очаговое витилиго 

Экстрагенитальный склероатрофический лихен 

Кто находится в группе риска?

Аутоиммунными заболеваниями страдает около 5% населения планеты [3].

  • Большинство аутоиммунных патологий значительно чаще регистрируется у женщин [3].
  • Наличие аутоиммунных заболеваний в семейном анамнезе существенно повышает риск их развития у родственников первой линии [6].
  • В ряде исследований отмечается более высокая заболеваемость среди лиц с высоким социально-экономическим статусом и жителей северных широт [3].
  • Аутоиммунные буллезные дерматозы встречаются редко и имеют сопоставимую частоту распределения среди мужчин и женщин [7].

Каковы причины аутоиммунных заболеваний?

Аутоиммунная патология развивается при срыве механизмов центральной и периферической толерантности [5]. В норме аутоагрессию предотвращают следующие защитные барьеры:

  • Селекция Т-лимфоцитов в тимусе: созревающие Т-клетки подвергаются апоптозу (негативной селекции), если демонстрируют высокое сродство к собственным антигенам организма [3];
  • Супрессорная активность циркулирующих регуляторных Т-клеток (Treg), подавляющих аутореактивные клоны [5];
  • Редактирование рецепторов аутореактивных В-лимфоцитов при их созревании [5];
  • Необходимость костимуляторных сигналов от антигенпрезентирующих клеток для полноценной активации зрелых лимфоцитов на периферии [5].

Точная этиология конкретного аутоиммунного заболевания зачастую остается полифакторной. К факторам риска относятся генетическая предрасположенность, инфекции, гормональный дисбаланс и медикаментозные воздействия.

  • Генетическая предрасположенность чаще всего носит полигенный характер (вклад комбинации аллелей множества генов) [1].
  • Инфекционные агенты могут инициировать процесс посредством феномена молекулярной мимикрии (сходства антигенов микроба и тканей хозяина) или гиперэкспрессии костимуляторных молекул [1].
  • Гены Y-хромосомы могут оказывать протективное действие у мужчин, в то время как эстрогены способны усиливать предрасположенность к аутоиммунитету у женщин [1].
  • Прием ряда лекарственных средств (например, пеницилламина, каптоприла, ванкомицина) способен индуцировать лекарственную вульгарную пузырчатку и листовидную пузырчатку [8].

Масштабные клинические исследования доказали отсутствие причинно-следственной связи между проведением плановой вакцинации и манифестацией аутоиммунных болезней [5].

Аутоиммунные буллезные дерматозы

Аутоиммунный генез данной группы пузырных дерматозов подтверждается обнаружением фиксированных иммунных депозитов в эпидермисе или зоне базальной мембраны при прямой реакции иммунофлуоресценции (РИФ) биоптата кожи.

Пузырчатка (пемфигус)

Акантолитическая пузырчатка — группа редких жизнеугрожающих дерматозов, при которых циркулирующие аутоантитела связываются с десмосомальными молекулами адгезии. Это приводит к утрате межклеточных связей между кератиноцитами (акантолизу) и формированию внутриэпидермальных пузырей [9]. Основные клинические формы: вульгарная пузырчатка, листовидная пузырчатка и паранеопластическая пузырчатка [9].

  • Вульгарная пузырчатка манифестирует вялыми пузырями и болезненными длительно не заживающими эрозиями на слизистой оболочке полости рта и кожном покрове. Заболевание ассоциировано с антителами к десмоглеину-3 (основному адгезивному белку супрабазальных кератиноцитов), а при генерализации — и к десмоглеину-1 [10].
  • Листовидная пузырчатка характеризуется субкорнеальным расслоением эпидермиса с образованием поверхностных, быстро вскрывающихся пузырей и чешуйко-корок, преимущественно на коже туловища, волосистой части головы и лица. Выявляются аутоантитела к десмоглеину-1 [3].
  • Паранеопластическая пузырчатка протекает с тяжелым эрозивно-язвенным стоматитом, поражением глаз и полиморфными высыпаниями на коже; развивается на фоне лимфопролиферативных и иных новообразований (чаще всего неходжкинских лимфом). Спектр аутоантител включает специфические иммуноглобулины к белкам плакиновой группы (десмоплакинам) [11].

Пемфигоид

Группа пемфигоидов включает буллезный пемфигоид, рубцующийся пемфигоид (пемфигоид слизистых оболочек) и пемфигоид беременных. Пузыри при пемфигоиде являются субэпидермальными (подэпидермальными) и возникают вследствие связывания аутоантител с антигенами зоны дермо-эпидермального соединения [9].

  • Буллезный пемфигоид поражает преимущественно лиц пожилого и старческого возраста. Характеризуется появлением крупных напряженных пузырей с серозным или геморрагическим содержимым на эритематозном или неизмененном фоне, чему нередко предшествует продромальный зудящий уртикароподобный или экзематозный дерматоз [12]. Основными мишенями служат компоненты полудесмосом: трансмембранный коллаген XVII типа (BP180) и белок плакинового семейства (BP230) [9].
  • Пемфигоид слизистых оболочек протекает с упорным язвенно-эрозивным поражением конъюнктивы, ротовой полости и гениталий с исходом в рубцевание (симблефарон, стриктуры) [9]. Аутоантитела могут быть направлены против BP180, BP230, ламинина-332, альфа-6- и бета-4-интегринов или коллагена VII типа.
  • Пемфигоид беременных манифестирует во II–III триместрах гестации или в раннем послеродовом периоде. Заболевание дебютирует с интенсивного зуда и полиморфных папулезно-уртикарных элементов в периумбиликальной зоне с последующей генерализацией и формированием напряженных субэпидермальных пузырей [13]. Патогенез связан с аутоантителами к BP180, перекрестно реагирующими с трофобластом плаценты.

Другие редкие буллезные дерматозы

Герпетиформный дерматит Дюринга — полиморфный зудящий дерматоз, характеризующийся симметричными сгруппированными папуловезикулезными и буллезными элементами на разгибательных поверхностях локтей, коленей, крестце и ягодицах. Неразрывно ассоциирован с глютеновой энтеропатией (целиакией) и регрессирует на фоне строгой аглютеновой диеты [14]. Патогномоничным признаком является субэпидермальная фиксация гранулярных депозитов IgA в сосочках дермы, где антитела атакуют тканевую и эпидермальную трансглутаминазы [15].

Линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз — редкое заболевание, которое может быть идиопатическим или лекарственно-индуцированным (например, индуцированным ванкомицином). Пузыри нередко группируются в форме полуколец или колец (симптом «нитки жемчуга») [9]. При РИФ выявляется непрерывное линейное отложение IgA вдоль базальной мембраны к эпитопам BP180 или коллагена VII типа.

Приобретенный буллезный эпидермолиз — редкий механобуллезный дерматоз. В классическом варианте пузыри и эрозии формируются в зонах механической травматизации (суставы, кисти, стопы) и заживают с формированием атрофических рубцов и милиумов [9]. Аутоантитела класса IgG направлены против коллагена VII типа — основного компонента заякоривающих фибрилл.

Буллезная системная красная волчанка — редкий вариант СКВ, протекающий с формированием распространенных субэпидермальных пузырей.

Как диагностируются аутоиммунные заболевания в дерматологии?

Для верификации диагноза решающее значение имеет биопсия кожи (панч-биопсия) с последующим светооптическим и иммунофлуоресцентным анализом [9].

Лабораторная панель включает:

  • Определение циркулирующих органоспецифических аутоантител методом непрямой реакции иммунофлуоресценции (нРИФ) или ИФА/ELISA (к десмоглеинам 1 и 3, BP180, BP230) [14];
  • Серологические маркеры целиакии (антитела к эндомизию, IgA к тканевой трансглутаминазе);
  • Неспецифические маркеры активности системного воспаления (С-реактивный белок, СОЭ);
  • Скрининг на системные аутоиммунные заболевания (антинуклеарный фактор, антитела к двуспиральной ДНК, анти-Sm, экстрагируемым ядерным антигенам).

При наличии эрозивно-язвенных поверхностей показано бактериологическое исследование или ПЦР-мазок на вирусы группы герпеса для исключения вторичной инфекции.

Дифференциальная диагностика буллезных дерматозов

Генерализованные высыпания с образованием булл и нарушением общего состояния (лихорадка, синдром интоксикации) требуют дифференциации со следующими патологиями [14]:

К другим распространенным дерматозам с буллезными элементами относятся:

Эрозивно-язвенные и везикуло-буллезные поражения слизистых оболочек также типичны для:

Лечение аутоиммунных заболеваний кожи

Терапевтическая тактика определяется нозологической формой, тяжестью течения и вовлечением внутренних органов.

При пузырчатке и буллезном пемфигоиде основой терапии служат системные глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) в сочетании с иммуносупрессивными препаратами (азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат) или таргетной В-клеточной терапией (ритуксимаб) [16].

Герпетиформный дерматит Дюринга успешно купируется назначением препаратов сульфонового ряда (дапсон) в сочетании с пожизненной строгой аглютеновой диетой [15].

Список литературы

  1. Delves PJ, Martin SJ, Burton DN, Roitt IM. Roitt’s essential immunology, 12th edn. Chichester: Wiley-Blackwell, 2011.
  2. Johnstone RB. An overview of the innate immune system. UpToDate. Updated 7 November 2017. Available at: www.uptodate.com/contents/an-overview-of-the-innate-immune-system (accessed 4 February 2018).
  3. Chapel H, Haeney M, Misbah S, Snowden N. Essentials of clinical immunology, 6th edn. Oxford Wiley-Blackwell, 2014.
  4. Maddoff LC, Kasper DL. Introduction to infectious diseases: host-pathogen interactions. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Losclazo J (eds). Harrison’s principles of internal medicine, 18th edn. McGraw-Hill, 2012: 1007–12.
  5. Rose NR. Overview of autoimmunity. UpToDate. Updated 10 July 2017. Available at: www.uptodate.com/contents/overview-of-autoimmunity (accessed 7 February 2018).
  6. Diamond B, Lipsky PE. Autoimmunity and autoimmune diseases. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J (eds). Harrison’s principles of internal medicine, 18th edn. New York: McGraw-Hill, 2012: 2719–24.
  7. Bickle KM, Roark TR, Hsu S. Autoimmune bullous dermatoses: A Review. Am Fam Physician 2002; 65: 1861–71. PubMed
  8. Hertle M, Sitaru C. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of pemphigus. UpToDate. Updated 23 May 2017. Available at: www.uptodate.com/contents/pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-pemphigus (accessed 4 February 2018).
  9. Baum S, Sakka N, Artsi O, Trau H, Brazilai A. Diagnosis and classification of autoimmune blistering diseases. Autoimmun Rev 2014; 13: 482–9. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.01.047. PubMed
  10. Habif T. Vesicular and bullous diseases. In: Habif T. Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy, 5th edn. Edinburgh/New York: Mosby Elsevier, 2009: 635–70.
  11. Anhalt GJ. Paraneoplastic pemphigus. UpToDate. Updated 5 October 2017. Available at: www.uptodate.com/contents/paraneoplastic-pemphigus (accessed 1 March 2018).
  12. Yancey KB, Lawley TJ. Immunologically mediated skin diseases. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J (eds). Harrison’s principles of internal medicine, 18th edn. New York: McGraw-Hill, 2012: 424–31.
  13. Ambros-Rudolph CM. Dermatoses of pregnancy – clues to diagnosis, fetal risk and therapy. Ann Dermatol 2011; 23: 265–75. DOI: 10.5021/ad.2011.23.3.265. PubMed Central
  14. Hull C, Zone J. Approach to patient with cutaneous blisters. UpToDate. Updated 10 July 2017. Available at: www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-cutaneous-blisters (accessed 21 April 2018).
  15. Collin P, Salmi TT, Hervonen K, Kaukinen K, Reunala T. Dermatitis herpetiformis: a cutaneous manifestation of celiac disease. Ann Med 2017; 49: 23–31. DOI: 10.1080/07853890.2016.1222450. PubMed
  16. Kayani M, Aslam AM. Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris. BMJ 2017; 357: j2169. DOI: 10.1136/bmj.j2169. Journal

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

Литература по дерматологии