Что такое системный склероз?

Системный склероз (СС, системная склеродермия) — это аутоиммунное воспалительное заболевание. Оно приводит к потенциально распространенному фиброзу и сосудистым нарушениям, которые могут поражать кожу, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и почки. Кожа при этом становится утолщенной, плотной и малоподвижной (склерозированной).

В зависимости от площади и распространенности поражения кожи системный склероз подразделяют на два основных клинических подтипа:

  • Диффузная кожная форма системного склероза (дкСSc)
  • Лимитированная кожная форма системного склероза (лкСSc)

Лимитированная форма ранее обозначалась как CREST-синдром по первым буквам ключевых проявлений:

Общий термин «склеродермия» часто применяется как для обозначения морфеа (локализованной/очаговой склеродермии), так и для системного склероза (системной склеродермии). Разграничение этих состояний критически важно, поскольку они имеют разный прогноз и требуют принципиально разных терапевтических подходов.

Ключевые признаки системного склероза

  • Утолщение и уплотнение кожи пальцев рук и ног (склеродактилия)
  • Специфические аутоантитела в сыворотке крови (антитела к топоизомеразе-1/anti-Scl70, антицентромерные антитела и др.)
  • Патологические изменения капилляров ногтевого валика (по данным капилляроскопии)
  • Фиброз внутренних органов и/или висцеральная васкулопатия (с вовлечением легких, сердца, ЖКТ и/или почек)

Склеродактилия

Микростомия и телеангиэктазии

Патологические капилляры при дерматоскопии/капилляроскопии

Кто болеет системным склерозом?

Системный склероз — редкое заболевание; распространенность составляет от 30 до 500 случаев на миллион населения.

  • Женщины болеют значительно чаще мужчин (соотношение достигает 5:1).
  • Заболевание встречается у представителей всех рас и этнических групп, однако несколько выше заболеваемость среди коренных американцев и лиц африканского происхождения, и ниже — среди населения азиатского региона.
  • Пик заболеваемости приходится на возраст от 35 до 55 лет. Ювенильный системный склероз встречается значительно реже формы у взрослых.

Каковы причины развития системного склероза?

Системный склероз является мультифакторным аутоиммунным процессом, патогенетическую триаду которого составляют иммунное воспаление, генерализованный фиброз и микроциркуляторная васкулопатия.

Точные патогенетические звенья сложны и до конца не изучены. Предполагается, что взаимодействие генетической предрасположенности и триггерных факторов окружающей среды запускает каскад врожденных и адаптивных иммуновоспалительных реакций.

Генетическая предрасположенность

  • У родственников первой линии родства риск развития системного склероза в 10–16 раз выше по сравнению с общей популяцией.
  • Идентифицированы специфические генетические локусы, ассоциированные с СС.
  • Определенные клинические формы коррелируют с конкретными генетическими маркерами.
  • Наблюдаются аномалии экспрессии генов в фибробластах, иммунных клетках (Т- и В-лимфоцитах), эндотелии, гладкомышечных и эпителиальных клетках.

Триггерные факторы

Развитие болезни связывают с травмами, воздействием диоксида кремния (кварцевая пыль), мономера винилхлорида, хлорированных растворителей, трихлорэтилена, сварочных аэрозолей, ароматических растворителей, кетонов, блеомицина и ряда других лекарственных средств и веществ (витамин K, кокаин, пеницилламин, анорексигенные препараты, некоторые химиотерапевтические агенты).

Иммунные механизмы

В патогенез вовлечены цитокины, вызывающие эндотелиальную дисфункцию и повреждение сосудов, профибротические факторы роста (стимулирующие выработку коллагена фибробластами), интегриновые сигнальные пути, морфогенетические пути и пути костимуляции Т-клеток.

Как классифицируется системный склероз?

Диффузная кожная форма (дкСSc)

Диагностируется примерно у двух третей пациентов: поражение кожи носит генерализованный характер и распространяется проксимальнее локтевых и коленных суставов, вовлекая туловище. Эта форма часто быстро прогрессирует и сопровождается ранним тяжелым поражением внутренних органов.

Лимитированная кожная форма (лкСSc)

Встречается у трети больных: уплотнение кожи ограничено дистальными отделами конечностей (не распространяется выше локтей и коленей) и лицом. лкСSc прогрессирует медленнее, висцеральные поражения развиваются позже, однако сохраняется высокий риск развития легочной артериальной гипертензии на поздних стадиях заболевания.

Перекрестный синдром (Overlap-синдром)

До 20% пациентов имеют симптомы перекреста с другими диффузными заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит/полимиозит).

Системный склероз без склеродермы (sine scleroderma)

Редкий субтип заболевания, при котором кожный синдром отсутствует. У пациентов выявляются висцеральные поражения, характерные для СС, синдром Рейно и болезнь-специфические аутоантитела.

Серологическая классификация и генетические маркеры

Профиль антител тесно связан с клиническим фенотипом и прогнозом, в частности с характером свечения антинуклеарного фактора (АНФ/АНА):

Центромерный тип АНФ (антицентромерные антитела, АЦА):

  • Лимитированная кожная форма
  • Легочная артериальная гипертензия
  • Дигитальные язвы
  • Кальциноз кожи
  • Генетическая ассоциация: HLA-DQB1, TNF-863A, NOTCH4

Pm-Scl (ядрышковый тип):

  • Перекрест с миозитом (полимиозит/склеродермия)

U1-RNP (гранулярный тип):

  • Перекрестные синдромы со смешанным заболеванием соединительной ткани
  • Генетическая ассоциация: HLA-DQB1

Th/To (ядрышковый тип):

  • Лимитированная кожная форма
  • Легочная артериальная гипертензия
  • Интерстициальное заболевание легких
  • Неблагоприятный прогноз

Топоизомераза-1 / Scl-70 (диффузный гранулярный тип):

  • Диффузная кожная форма
  • Тяжелое интерстициальное заболевание легких
  • Склеродермическое поражение миокарда
  • Генетическая ассоциация: HLA-DPA1, HLA-DRB1

РНК-полимераза III / RNA Pol III (мелкогранулярный, ядрышковый):

  • Диффузная кожная форма
  • Склеродермический почечный криз
  • Ассоциация со злокачественными новообразованиями
  • Легочная артериальная гипертензия
  • Генетическая ассоциация: HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4, EDNRA

Фибрилларин / U3-RNP (ядрышковый):

  • Чаще у лиц афро-карибского происхождения
  • Легочная артериальная гипертензия
  • Миозит
  • Поражение сердца
  • Тяжелое поражение ЖКТ
  • Генетическая ассоциация: HLA-DQB1

Каковы клинические проявления системного склероза?

Клинические симптомы обусловлены сочетанием васкулопатии, иммунного воспаления и фиброза. Часто присутствуют общие проявления: выраженная утомляемость, артралгии и миалгии.

Поражение кожи

Склероз и индурация кожи:

  • Площадь поражения определяет принадлежность к диффузной или лимитированной форме.
  • Склеродактилия: утолщение, индурация и натяжение кожи пальцев кистей (или стоп); пальцы могут приобретать сосискообразный или конический вид.

Кисти:

  • Отек пальцев кистей («отечные пальцы», puffy fingers) — ранний маркер активной воспалительной фазы заболевания
  • Синдром Рейно (трехфазное или двухфазное изменение окраски кожи пальцев на холоде: побеление, цианоз, гиперемия)
  • Аномалии капилляров ногтевого ложа (дилатация, редукция, микрогеморрагии)
  • Ладонная эритема в области тенара и гипотенара
  • Хрупкие, деформированные ногти с гиперкератозом кутикулы
  • Дигитальные рубчики («симптом наперстка», точечные атрофические рубцы на подушечках пальцев)
  • Дигитальные язвы (болезненные трофические изъязвления)
  • Ишемический некроз может приводить к сухой гангрене и самоампутации концевых фаланг пальцев.

Лицо:

  • Множественные сливные телеангиэктазии на лице, груди, губах и ладонях
  • Перирадиальные кисетообразные борозды вокруг рта (вследствие фиброза и атрофии подкожно-жировой клетчатки)
  • Микростомия (сужение ротовой апертуры: межгубное расстояние менее 4,5 см)
  • Заострение черт лица («птичий»/клювовидный нос, истончение губ, амимичность)

Другие кожные симптомы:

  • Подкожный кальциноз в области суставов и разгибательных поверхностей, склонный к изъязвлению с отхождением крошковидных белых масс (солей кальция)
  • Диспигментация по типу «соль с перцем» (сочетание участков гиперпигментации и лейкодермы/перифолликулярной депигментации)
  • Кожный зуд

Редкие кожные проявления:

Отек кисти (отечные пальцы)

Пигментация по типу «соль с перцем»

Дигитальные язвы

Язвенные дефекты стопы

Дигитальный кальциноз

Рентгенограмма кальциноза мягких тканей

Поражение желудочно-кишечного тракта

Верхние отделы ЖКТ:

  • Гастроэзофагеальный рефлюкс, упорная изжога
  • Диспепсия
  • Дисфагия (затруднение глотания вследствие гипотонии пищевода)
  • Раннее насыщение
  • Микроаспирация желудочного содержимого (усугубляет фиброз легких)

Нижние отделы ЖКТ:

  • Метеоризм, вздутие живота
  • Тошнота, рвота
  • Абдоминальный болевой синдром
  • Чередование диареи и запоров (синдром избыточного бактериального роста)
  • Недержание кала (недостаточность анального сфинктера)

Кардиопульмональные проявления

  • Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ / фиброзирующий альвеолит)
  • Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)
  • Поражение сердца (кардиомиопатия, фиброз миокарда, нарушения проводимости и аритмии):
    • Одышка
    • Снижение толерантности к физической нагрузке
    • Боли в груди
    • Перебои в работе сердца

Поражение почек

Склеродермический почечный криз:

  • Протеинурия
  • Внезапная тяжелая артериальная гипертензия
  • Быстропрогрессирующая почечная недостаточность.

Другие симптомы

  • Выраженная общая астения и слабость
  • Сухой синдром (ксерофтальмия, ксеростомия) и ассоциированный синдром Шегрена
  • Мышечно-скелетные проявления: шум трения сухожилий при пальпации (особенно в области коленных суставов), суставные боли, проксимальная миопатия, сгибательные контрактуры суставов
  • Офтальмологические симптомы: склероз кожи век, снижение слезоотделения, ретинопатия

Паранеопластический системный склероз

Развитие злокачественных новообразований на фоне СС наблюдается редко, но требует онконастороженности:

  • Антитела к РНК-полимеразе III выявляются у 15% больных с паранеопластическим генезом болезни.
  • Дебют заболевания часто приходится на возраст старше 65 лет.
  • Характерно атипичное быстропрогрессирующее течение индурации кожи.
  • Отмечается резистентность к стандартной иммуносупрессивной терапии.
  • Наиболее частые ассоциации: рак молочной железы, гемобластозы, опухоли желудочно-кишечного тракта.

Как диагностируется системный склероз?

Диагноз системного склероза устанавливается при наличии ключевых признаков:

  • Склеродактилия
  • Характерные паттерны микроангиопатии при капилляроскопии/дерматоскопии ногтевого валика
  • Наличие специфических аутоантител (anti-Scl70, АЦА и др.)
  • Признаки фиброза внутренних органов и вазоспастических реакций

План обследования включает:

  • Лабораторные анализы: воспалительная активность (повышение СОЭ, С-реактивного белка), анемия, положительный ревматоидный фактор, гипергаммаглобулинемия, коагулопатии.
  • Биопсия кожи: отек и скопление основного аморфного вещества дермы на ранних этапах, аномальные эндотелиальные клетки, выраженные массивные отложения грубого коллагена на поздних стадиях. Эпидермис чаще атрофичен.
  • Трихоскопия лобной области
  • Исследование функции внешнего дыхания (ФЖЕЛ, диффузионная способность легких по CO [DLCO])
  • Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) легких
  • Эхокардиография (скрининг систолического давления в легочной артерии)
  • Катетеризация правых отделов сердца (золотой стандарт подтверждения ЛАГ)
  • ЭКГ, холтеровское мониторирование, МРТ сердца (по показаниям)
  • Рентгеноскопия пищевода с барием, манометрия высокого разрешения
  • Эзофагогастродуоденоскопия с биопсией.

Для постановки диагноза применяются совместные критерии ACR/EULAR (2013). Сумма 9 баллов и более подтверждает определенный системный склероз:

  • Утолщение кожи пальцев обеих рук, распространяющееся проксимальнее пястно-фаланговых суставов (9 баллов)
  • Утолщение кожи только в пределах пальцев: отечные пальцы («puffy fingers») — 2 балла; склеродактилия — 4 балла
  • Поражение кончиков пальцев: дигитальные язвы — 2 балла; дигитальные точечные рубчики — 3 балла
  • Телеангиэктазии (2 балла)
  • Патология капилляров ногтевого валика (2 балла)
  • Поражение легких: легочная артериальная гипертензия — 2 балла; интерстициальное поражение легких — 2 балла
  • Синдром Рейно (3 балла)
  • СС-специфичные аутоантитела: АЦА, анти-Scl-70, анти-РНК-полимераза III (максимально 3 балла)

Как проводится мониторинг течения заболевания?

Тщательный динамический контроль активности болезни позволяет вовремя скорректировать терапию.

Оценка состояния кожи

Степень индурации кожи оценивают с помощью модифицированного кожного счета Роднана (mRSS):

  • Оценивается толщина и подвижность кожной складки в 17 анатомических областях по шкале от 0 (нормальная кожа) до 3 (выраженное утолщение, невозможно собрать в складку).
  • Максимальный суммарный балл — 51. Тяжелым считается поражение с баллом > 20.
  • Высокий показатель mRSS является независимым предиктором неблагоприятного прогноза и тяжелого поражения внутренних органов.
  • Дополнительно могут применяться аппаратные методы: дюрометрия, кутометрия, ультразвуковое сканирование кожи высокого разрешения.

Измерение максимального межгубного расстояния:

  • Микростомия констатируется при раскрытии рта менее чем на 4,5 см.

Висцеральный скрининг

Ежегодный плановый скрининг интерстициального поражения легких и ЛАГ включает:

  • Функциональные легочные тесты (ФЖЕЛ, DLCO)
  • Трансторакальную эхокардиографию
  • ЭКГ

Для раннего выявления ЛАГ используется алгоритм DETECT, объединяющий функциональные показатели легких, уровни мочевой кислоты и NT-proBNP сыворотки крови. При высоком риске выполняется катетеризация правых камер сердца.

  • КТВР легких для контроля прогрессирования ИЗЛ.
  • Регулярный контроль артериального давления и креатинина/СКФ для профилактики почечного криза.
  • По индивидуальным показаниям: суточное мониторирование ЭКГ, МРТ сердца, манометрия пищевода, гастроскопия.

Каково лечение системного склероза?

Терапия направлена на замедление фибротических процессов, подавление воспаления и расширение сосудистого русла. Раннее назначение болезнь-модифицирующей терапии позволяет улучшить долгосрочный прогноз.

Общие рекомендации

  • Категорический отказ от курения.
  • Исключение вазоконстрикторных препаратов (деконгестанты, триптаны, алкалоиды спорыньи, симпатомиметики).
  • Для борьбы с выраженной слабостью и суставным синдромом показаны умеренные физические нагрузки и ЛФК.
  • Назначение гидроксихлорохина может облегчить костно-мышечную симптоматику.
  • Адекватное обезболивание (ступенчатая анальгезия).

Антифиброзная и иммуносупрессивная терапия

Местная терапия:

Физиотерапевтические методы:

Системная терапия:

  • Микофенолата мофетил (препарат первой линии при прогрессирующем поражении кожи и ИЗЛ)
  • Метотрексат (эффективен преимущественно при кожном и суставном синдроме)
  • Циклофосфамид (пульс-терапия при тяжелом быстропрогрессирующем поражении легких)
  • Глюкокортикостероиды (с предельной осторожностью: дозы выше 15 мг/сут в пересчете на преднизолон провоцируют склеродермический почечный криз!)
  • Ритуксимаб (анти-В-клеточная терапия) — демонстрирует положительный эффект в отношении кожного фиброза и ИЗЛ
  • Нинтеданиб (ингибитор тирозинкиназ) — одобрен для лечения системного склероза, ассоциированного с интерстициальным заболеванием легких; прямого влияния на кожный фиброз не доказано
  • Тоцилизумаб (блокатор ИЛ-6) — замедляет падение легочных объемов при раннем воспалительном дкСSc
  • Абатацепт (блокатор костимуляции Т-лимфоцитов) — исследуется при ранних формах
  • Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток — применяется в специализированных центрах у тщательно отобранных пациентов с тяжелым быстропрогрессирующим диффузным течением
  • Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) — эффективен при рефрактерной миопатии и поражении ЖКТ
  • Тофацитиниб и другие ингибиторы JAK — находятся на стадии клинических исследований

Вазодилататоры:

  • Антагонисты рецепторов эндотелина-1 (бозентан, мацитентан)
  • Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил)
  • Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат)
  • Агонисты и аналоги простациклина (илопрост, эпопростенол, селексипаг)

Терапия локальных кожных проявлений

Показаны регулярная лечебная гимнастика и растяжка для предотвращения суставных контрактур и нарастания микростомии, а также сохранение тепла.

Синдром Рейно:

  • Устранение триггеров (прекращение курения, защита конечностей от холода: термоперчатки, грелки).
  • Фармакотерапия: блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин, дилтиазем), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил), пластыри с нитроглицерином, инфузии простагландинов (илопрост).
  • Введение ботулотоксина периваскулярно в область кисти.

Дигитальные язвы:

  • Профилактика: защита от микротравм, активное лечение синдрома Рейно, регулярное применение эмолентов. Бозентан одобрен для снижения риска образования новых дигитальных язв.
  • Лечение язвенных дефектов: гидроколлоидные и атравматичные раневые покрытия; комбинированная терапия вазодилататорами (БКК + ингибиторы ФДЭ-5 + инфузии простагландинов).
  • Хирургическое лечение: некрэктомия, дигитальная симпатэктомия, ампутация при сухой гангрене.
  • Обезболивание и своевременная антибиотикотерапия при вторичном инфицировании (частота инфекций достигает 10% в год).

Телеангиэктазии:

Подкожный кальциноз:

Кальциноз мягких тканей при СС крайне резистентен к терапии; доказательная база для многих методов ограничена.

  • Медикаментозные методы: антибиотики тетрациклинового ряда курсами по 6–12 недель, дилтиазем, бисфосфонаты, тиосульфат натрия (внутривенно, местно в виде 25% крема или внутриочагово).
  • Деструктивные методы: хирургическое иссечение крупных узлов, кюретаж, удаление ультразвуковым наконечником, абляционные лазеры, ударно-волновая литотрипсия.

Кожный зуд:

Зуд беспокоит до 43% пациентов и нередко отражает воспалительную активность заболевания кожи и ЖКТ. Купирование зуда требует патогенетической терапии основного процесса, а также симптоматических мер:

  • Липидовосстанавливающие эмоленты и синдеты
  • Топические глюкокортикостероиды
  • Антигистаминные препараты
  • Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст)
  • Фототерапия (ПУВА)
  • Нейромодуляторы: габапентин, прегабалин, доксепин; низкие дозы налтрексона

Дефицит объема мягких тканей лица:

Купирование висцеральных поражений

Интерстициальное заболевание легких: иммуносупрессивная терапия (микофенолата мофетил, циклофосфамид) в комбинации с антифибротическим препаратом нинтеданибом.

Легочная артериальная гипертензия: специфическая таргетная терапия (антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы ФДЭ-5, стимуляторы рГЦ, аналоги простациклина).

Поражение почек: строгий контроль АД. При развитии склеродермического почечного криза неотложным стандартом являются ингибиторы АПФ в титруемых дозировках. Глюкокортикоиды противопоказаны.

Желудочно-кишечный тракт:

  • Верхние отделы: ингибиторы протонной помпы (двойные дозировки при необходимости), альгинаты, прокинетики (домперидон, метоклопрамид, эритромицин), эрадикация Helicobacter pylori.
  • Нижние отделы: диетотерапия, ферментные препараты (панкреатин), пробиотики, циклическая антибиотикотерапия невсасывающимися или системными препаратами (ципрофлоксацин, рифаксимин) для подавления избыточного бактериального роста, мягкие осмотические слабительные.

Каков прогноз при системном склерозе?

В настоящее время полного излечения системного склероза не существует. Выживаемость зависит от клинической формы заболевания и тяжести висцеральной патологии. Интерстициальное поражение легких и легочная артериальная гипертензия служат причиной почти двух третей летальных исходов.

Регулярный ежегодный мультидисциплинарный скрининг обеспечивает раннее начало базисной терапии, что существенно улучшило качество жизни и показатели выживаемости пациентов за последние десятилетия.