Что такое блеомицин?

Блеомицин — это антибиотик, продуцируемый культурой Streptomyces verticillus, применяемый преимущественно в качестве химиотерапевтического препарата. Он вызывает фрагментацию и разрывы нитей ДНК, блокируя репликацию клеток.

Блеомицин выводится из организма преимущественно почками. Препарат также инактивируется специфическим ферментом блеомицингидролазой, уровень активности которой существенно различается в разных тканях. При внутривенном введении для лечения опухолевых заболеваний частота кожных побочных эффектов крайне высока, поскольку в коже активность блеомицингидролазы практически отсутствует.

Кожные побочные эффекты системного применения блеомицина

Кожная токсичность развивается приблизительно у 50% пациентов, получающих блеомицин по онкологическим показаниям.

К частым побочным эффектам относятся:

Пигментированные полосовидные высыпания, вызванные блеомицином

К менее распространенным кожным проявлениям относятся:

Официально зарегистрированные показания к системному применению блеомицина

Блеомицин одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), агентством Medsafe в Новой Зеландии и аналогичными регуляторными органами других стран для терапии плоскоклеточного рака головы и шеи, шейки матки, полового члена и кожи, лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, опухолей яичка и злокачественного плеврального выпота.

По этим показаниям препарат обычно вводят внутривенно. Другие пути введения в онкологии включают внутримышечные и внутриплевральные инъекции, так как при пероральном приеме биодоступность блеомицина крайне низка.

Внутриочаговое введение блеомицина

Применение блеомицина путем непосредственного введения в очаги поражения кожи (внутриочаговые инъекции) не одобрено FDA и Medsafe (применение off-label). Перед проведением процедуры необходимо получить письменное информированное согласие пациента с разъяснением этого статуса. Тем не менее в медицинской литературе представлено множество клинических исследований и описаний серий клинических случаев, подтверждающих терапевтическую эффективность и безопасность внутриочагового использования блеомицина.

Молекула блеомицина с трудом проникает через клеточные мембраны. Местные анестетики дестабилизируют клеточную мембрану, поэтому блеомицин нередко разводят в растворе местного анестетика (например, лидокаина) для улучшения трансмембранного транспорта. Для повышения эффективности проникновения блеомицина в клетки также применяется метод воздействия электрическими импульсами через электроды, установленные в кожу вокруг очага (электрохимиотерапия).

Показания к внутриочаговому введению блеомицина

Наиболее частым показанием для внутриочаговых инъекций блеомицина являются резистентные вирусные бородавки, не ответившие на стандартную терапию, такую как криодеструкция жидким азотом и кератолитические средства (например, высокие концентрации салициловой кислоты). Метод успешно применяется у пациентов с иммунодефицитом, в том числе у реципиентов трансплантированных органов. Он также может рассматриваться при локализациях, трудно поддающихся лечению (подногтевые бородавки), или при упорных клинических формах (мозаичные подошвенные бородавки). Описаны успешные, хотя и ограниченные, случаи применения при торпидных аногенитальных бородавках.

По данным плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, частота излечения резистентных бородавок варьирует в зависимости от их локализации:

  • Подошвенные бородавки — 47–87%;
  • Околоногтевые бородавки — 76–94%;
  • Бородавки других локализаций на кистях и стопах — 75–77%.

Другие дерматологические заболевания, при которых применяется внутриочаговый блеомицин:

Протокол лечения бородавок

Приготовление раствора блеомицина должно выполняться исключительно медицинским персоналом, обученным правилам безопасного обращения с цитостатическими препаратами.

Перед инъекцией может проводиться предварительная обработка бородавки — удаление гиперкератотических масс (дебулкинг) лезвием скальпеля.

Для лечения бородавок блеомицина сульфат обычно разводят до концентрации 1 ЕД/мл (1 мг/мл) в 0,9% растворе натрия хлорида или 1% растворе лидокаина (без добавления адреналина). Приготовленный раствор сохраняет стабильность в течение 4 недель при условии хранения в холодильнике.

Раствор вводят непосредственно в толщу бородавки до появления побеления ткани (ишемизации). Описаны различные техники введения препарата. Чаще всего используют туберкулиновый шприц объемом 1 мл с иглой 30G типа Луер-Лок либо инсулиновый шприц с интегрированной иглой. Из-за выраженного гиперкератоза и складчатости поверхности бородавки раствор может частично вытекать наружу. Стандартный объем введения составляет 0,1–2 мл за одну процедуру. Оптимальная доза строго не определена, однако этот диапазон считается безопасным и терапевтически эффективным. Обработка множества элементов за один сеанс с превышением указанной дозы сопряжена с риском системных токсических реакций.

Оценку динамики и решение вопроса о повторном введении проводят через 3–4 недели. В большинстве клинических исследований требовалось от 1 до 3 инъекций, хотя в отдельных работах среднее число процедур на один элемент достигало 4.

Побочные эффекты и нежелательные явления внутриочаговой терапии

1. Частые ранние локальные реакции:

Инъекции блеомицина практически всегда сопровождаются выраженным болевым синдромом. Для купирования боли могут применяться общая анестезия, проводниковая регионарная блокада, инфильтрационная анестезия или аппликационные анестезирующие кремы (особенно у детей и при множественных очагах). Использование безыгольных инъекторов, модифицированных аппаратов для татуажа, монолетов или микропунктуры раздвоенными вакцинальными иглами позволяет снизить интенсивность боли. В большинстве случаев боль переносима и сравнима по интенсивности с криодеструкцией.

Сразу после инъекции характерны гиперемия, отек, локальная болезненность и чувство жжения. Боль может сохраняться до 72 часов и обычно купируется приемом парацетамола (при необходимости — в комбинации с кодеином).

2. Частые отсроченные локальные реакции:

Формирование сухого некротического струпа черного цвета, отторгающегося через 4 недели, наблюдается очень часто. Появление струпа служит благоприятным клиническим маркером терапевтической эффективности, так как свидетельствует о некрозе и деструкции патологической ткани.

3. Нечастые, редкие и казуистические локальные осложнения:

  • Ишемическое сужение концевых фаланг, синдром Рейно, ограничение объема движений в межфаланговых суставах и сухая гангрена кончиков пальцев (преимущественно при введении препарата в область пальцев кистей и стоп);
  • Задержка или остановка роста ногтевой пластины после инъекций в околоногтевой валик. Возможно выпадение ногтя (онихомадезис), формирование ониходистрофии, продольной исчерченности или гиперпигментации;
  • Очаговая депигментация или гиперпигментация кожи в зоне инъекции, формирование атрофических или гипертрофических рубцов;
  • Единичные сообщения о развитии лимфангиита;
  • Парестезии (чувство покалывания, онемения);
  • Образование гематомы в зоне инъекции (обычно связано с излишне глубоким введением раствора).

4. Системные побочные реакции

Встречаются крайне редко и включают анафилаксию, зуд, крапивницу, жгутиковую эритему / гиперпигментацию и пневмониеподобный синдром. Развитие идиопатического фиброзирующего альвеолита (фиброза легких), характерного для внутривенного применения блеомицина, на фоне внутриочагового введения зарегистрировано не было.

Противопоказания к внутриочаговому введению блеомицина

В связи с риском вазоспастических нарушений и синдрома Рейно внутриочаговое введение блеомицина противопоказано пациентам с облитерирующими заболеваниями периферических сосудов и диффузными заболеваниями соединительной ткани.

Применение блеомицина противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания из-за тератогенного и эмбриотоксического действия препарата (доказана его тератогенность в экспериментах на животных).

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным источником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением препарата ознакомьтесь с актуальной инструкцией, действующей на территории вашей страны.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийское Therapeutic Goods Administration (TGA), американское Food and Drug Administration (FDA), британское Medicines and Healthcare products regulatory agency (MHRA) / emc, новозеландское Medsafe, либо к признанным национальным формулярам, таким как Новозеландский формуляр (NZF), Новозеландский педиатрический формуляр (NZFC), Британский национальный формуляр (BNF) и Британский национальный педиатрический формуляр (BNFC).

Литература

  • Abess A, Keel DM, Graham BS. Flagellate hyperpigmentation following intralesional bleomycin treatment of verruca plantaris. Arch Dermatol. 2003; 139: 337–9.
  • Saitta P, Kishnamurthy K, Brown LH. Bleomycin in dermatology: A review of intralesional applications. Dermatol Surg 2008; 34: 1299–313.
  • Vanhooteghem O, Richert B, de la Brassinne M. Raynaud phenomenon after treatment of verruca vulgaris of the sole with intralesional injection of bleomycin. Pediatr Dermatol 2001; 18: 249–51.

Связанные темы на DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии