Почему важно знать о влиянии химиотерапевтических препаратов на кожу?

Ежегодно во всем мире злокачественные новообразования диагностируются у 10,9 миллиона человек, и эта заболеваемость продолжает расти. Данная тенденция обусловлена ростом численности населения планеты и увеличением средней продолжительности жизни. Химиотерапия остается ключевым компонентом противоопухолевого лечения, и в связи с ростом онкологической заболеваемости врачи и пациенты все чаще сталкиваются с дерматологической токсичностью, ассоциированной с химиотерапией.

Какие кожные высыпания ассоциированы с химиотерапией?

Акральная эритема

Акральная эритема также известна как ладонно-подошвенная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром, ЛПС) или синдром кистей и стоп. Клинически она проявляется болезненной эритемой (покраснением) ладоней и подошв, с образованием булл (крупных пузырей) или без них. Также могут наблюдаться отек, парестезии (покалывание), гиперкератоз, трещины и изъязвления. Этим симптомам нередко предшествует дизестезия (нарушение чувствительности кожи). Болевой синдром может быть настолько выраженным, что существенно ограничивает повседневную активность пациента.

При своевременном выявлении стандартное течение акральной эритемы завершается десквамацией (отшелушиванием поверхностных слоев эпидермиса) с последующей реэпителизацией. Риск развития реакции возрастает с каждой последующей дозой химиопрепарата.

Точный патогенез не установлен, однако предполагается, что в коже ладоней и подошв создается повышенная концентрация определенных цитостатиков, оказывающих прямое токсическое действие на клетки кожи.

Токсическая эритема химиотерапии представляет собой схожую реакцию, которая распространяется на другие анатомические зоны, преимущественно интертригинозные участки (подмышечные впадины, паховые складки), а также область коленных суставов.

Ладонно-подошвенный синдром, вызванный сорафенибом

Ладонно-подошвенный синдром на фоне терапии сорафенибом

Какие препараты вызывают данную реакцию?

К числу наиболее частых причинных препаратов относятся:

  • Капецитабин
  • Циклофосфамид
  • Цитарабин
  • Даунорубицин
  • Доцетаксел
  • Доксорубицин
  • Этопозид
  • Фторурацил
  • Флоксиуридин
  • Гидроксикарбамид (гидроксимочевина)
  • Идарубицин
  • Интерлейкин-2
  • Лапатиниб
  • Меркаптопурин
  • Метотрексат
  • Митоксантрон
  • Паклитаксел
  • Сорафениб
  • Сунитиниб
  • Тегафур
  • Винбластин
  • Винкристин
  • Винорелбин

Лечение акральной эритемы

В большинстве случаев отмена или редукция дозы цитостатика приводит к регрессу акральной эритемы в течение 14–28 дней. Симптоматическая и поддерживающая терапия включает атравматичные раневые повязки, анальгетики и холодные компрессы.

Алопеция

Алопеция (выпадение волос) является наиболее частым побочным эффектом противоопухолевой терапии и зачастую наиболее психотравмирующим фактором, нарушающим образ собственного тела. Она манифестирует через 7–10 дней после начала лечения и продолжает прогрессировать в течение 2–3 месяцев.

Существует два основных механизма лекарственной алопеции:

Алопеция, как правило, носит обратимый характер и разрешается после завершения противоопухолевого лечения, однако применение некоторых препаратов, таких как бусульфан и циклофосфамид, может приводить к стойкой необратимой потере волос.

Изменения волос и ногтей на фоне химиотерапии

Анагеновое выпадение волос: потеря бровей на фоне химиотерапии

Полосовидная лейконихия в период химиотерапии

Какие препараты вызывают алопецию?

Большинство цитостатиков способны вызывать выпадение волос, но наиболее агрессивными в этом отношении являются:

  • Таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел);
  • Антрациклины (например, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин и митоксантрон).

Профилактика и лечение медикаментозной алопеции

Для уменьшения выраженности алопеции применяются различные методики:

  • Локальная гипотермия волосистой части головы (охлаждение скальпа до 24 °C при помощи охлаждающих шлемов);
  • Использование давящих повязок для снижения перфузии и доставки химиопрепарата к волосяным фолликулам;
  • Иммунотерапевтические подходы, направленные на модуляцию цитокинового профиля.

К сожалению, ни один из методов не обладает стабильной универсальной эффективностью. Крайне важно заблаговременно информировать пациентов о риске потери волос и своевременно рекомендовать подбор парика или головных уборов.

Другие изменения волос

Применение ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) может сопровождаться замедлением роста волос, их повышенной ломкостью или, напротив, патологическим утолщением, завивкой и трихомегалией (удлинением ресниц).

Фотосенсибилизация

Ряд химиотерапевтических средств вызывает индуцированную лекарствами фотосенсибилизацию (повышенную чувствительность к ультрафиолетовому излучению), приводя к развитию солнечных ожогов даже при минимальной инсоляции.

Препараты, вызывающие фотосенсибилизацию

Наиболее часто реакцию провоцируют следующие цитостатики:

Ведение пациентов с индуцированной фотосенсибилизацией

Пациенты должны быть предупреждены о рисках фототоксичности и обучены методам фотопротекции. Это включает обязательное регулярное нанесение солнцезащитных средств широкого спектра (фотопротекторов) и ношение фотозащитной одежды.

Феномен возврата (recall-реакции)

Термином «recall-реакция» (радиационный или актинический recall-феномен) обозначают рецидив острой воспалительной эритемы в зонах предшествующего солнечного ожога или лучевой терапии. Воздействие радиации или ультрафиолета могло иметь место за недели или месяцы до химиотерапии, и кожа могла полностью восстановиться вплоть до введения цитостатика.

Точный патогенез феномена до конца не изучен; предполагается, что регенерирующие кератиноциты, находящиеся в состоянии активной пролиферации, становятся чрезвычайно чувствительными к цитотоксическому действию химиопрепаратов.

Причинные препараты

Наиболее часто recall-реакции вызывают:

  • Гемцитабин
  • Метотрексат
  • Доцетаксел
  • Этопозид
  • Доксорубицин

Лечение recall-реакций

Терапия включает строгое исключение инсоляции и адекватный уход за раневой поверхностью. Для купирования локального воспаления эффективно местное применение топических глюкокортикостероидов.

Акнеформные высыпания

Акнеформная реакция (также протекающая как папуло-пустулезный фолликулит) начинается с эритемы лица с последующим появлением папул и пустул, распространяющихся на лицо, волосистую часть головы и верхнюю треть туловища. В отличие от вульгарного акне, эти пустулы стерильны (не содержат бактериальной микрофлоры).

Причинные препараты

Классическим индуктором является дактиномицин (актиномицин D). Однако чаще всего такие высыпания встречаются при использовании таргетных ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), таких как гефитиниб, эрлотиниб и цетуксимаб.

Лечение акнеформных реакций

Высокую эффективность демонстрируют пероральные препараты группы тетрациклина (например, доксициклин) и топические антибиотики. Несмотря на стерильный характер пустул, данные антибиотики оказывают мощное противовоспалительное действие. Дополнительно могут назначаться топические ретиноиды и бензоила пероксид.

Некроз кожи при экстравазации

Некроз кожи характеризуется гибелью клеток эпидермиса и дермы с формированием струпа черного цвета и последующим отторжением тканей. Большинство цитостатиков обладают высокой токсичностью при непосредственном контакте с тканями. Препараты, предназначенные для внутривенного или внутриартериального введения, могут случайно попадать в окружающую подкожно-жировую клетчатку (экстравазация).

По механизму повреждения цитостатики разделяют на две группы:

  • Раздражающие средства (ирританты) — вызывают флебит и химический целлюлит (воспаление глубоких слоев кожи и ПЖК);
  • Кожно-нарывные средства (везиканты) — индуцируют тяжелый колликвационный или ишемический некроз тканей с формированием глубоких язв и грубых рубцов.

Причинные препараты

Большинство цитостатиков действуют как ирританты при экстравазации. Доксорубицин является наиболее опасным везикантом и может вызывать массивный некроз тканей, язвенные дефекты и тромбозы сосудов.

Тактика при некрозе кожи

Применяется местная обработка ран, а также холодные или теплые компрессы (в зависимости от природы экстравазата). При попадании в ткани везикантов (таких как доксорубицин) показана экстренная консультация пластического/гнойного хирурга в связи с риском обширного некроза мягких тканей и необходимостью хирургической некрэктомии.

Нейтрофильный эккринный гидраденит

Нейтрофильный эккринный гидраденит манифестирует болезненными эритематозными папулами, бляшками или узлами, локализующимися преимущественно на туловище, лице и ушных раковинах. Диагноз верифицируется при помощи панч-биопсии кожи: при гистологическом исследовании выявляется плотный нейтрофильный инфильтрат вокруг секреторных отделов эккринных потовых желез.

Патогенез связывают с высокой концентрацией цитостатиков, секретируемых эккринными потовыми железами.

Причинные препараты

Наиболее часто патология ассоциирована со следующими средствами:

Лечение нейтрофильного эккринного гидраденита

Данное состояние часто разрешается спонтанно без специфического вмешательства в течение нескольких дней или недель. Для подтверждения клинического диагноза проводится биопсия кожи. Для сокращения длительности высыпаний и купирования боли применяются системные глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и дапсон.

Нежелательные кожные реакции на химиотерапию

Медикаментозная фотосенсибилизация

Нейтрофильный эккринный гидраденит

Гиперпигментированные полосы, индуцированные блеомицином

Эккринная плоскоклеточная метаплазия

Эккринная плоскоклеточная метаплазия (сирингометаплазия) — редкая кожная токсическая реакция, поражающая протоки потовых желез. Клинически она манифестирует неспецифическими эритематозными бляшками или папулезной сыпью с образованием корочек.

Описан характерный субтип с преимущественным поражением подмышечных впадин, паховых складок и боковых поверхностей шеи.

Причинные препараты

Данную реакцию могут провоцировать три крупные группы химиопрепаратов:

  • Производные хлорэтиламина (азотистые иприты): например, циклофосфамид, хлорамбуцил и мелфалан;
  • Антрациклины: доксорубицин, идарубицин и эпирубицин;
  • Антиметаболиты: азатиоприн, метотрексат, фторурацил и капецитабин.

Лечение эккринной плоскоклеточной метаплазии

Терапия аналогична лечению нейтрофильного эккринного гидраденита. Как правило, наблюдается спонтанный регресс элементов. Однако при повторном введении того же цитостатика рецидив возникает примерно в 50% случаев.

Гиперпигментация

Наиболее характерным и уникальным вариантом гиперпигментации является флагеллярная (плетевидная) гиперпигментация, вызываемая блеомицином. Она представлена линейными гиперпигментированными темно-коричневыми полосами длиной около 10 см, перекрещивающимися между собой наподобие следов от ударов плетью (флагелляций).

Наиболее признанная гипотеза объясняет ее возникновение тем, что блеомицин провоцирует кожный зуд туловища, приводящий к расчесам; механическая травматизация при экскориациях вызывает локальное накопление блеомицина в дерме с гиперстимуляцией меланоцитов.

Какие еще препараты вызывают гиперпигментацию?

Фторурацил, винорелбин и даунорубицин могут вызывать лекарственную гиперпигментацию кожи, ногтей и слизистой оболочки полости рта. Хотя эти поражения не имеют типичного флагеллярного рисунка, пигментация может повторять ход вен (так называемая змеевидная надвенозная гиперпигментация) либо иметь вид диффузных или пятнистых очагов.

Лечение гиперпигментации

При выраженном зуде назначаются пероральные H1-антигистаминные препараты. Топические депигментирующие средства (например, гидрохинон) ингибируют синтез меланина и могут ускорить осветление очагов. Однако после отмены причинного химиопрепарата пигментация, как правило, постепенно регрессирует самостоятельно.

Изменения ногтей

Прямое токсическое действие химиотерапии на матрикс и ложе ногтя приводит к развитию разнообразных ониходистрофий:

  • Линии Бо — поперечные дугообразные борозды на ногтевой пластине;
  • Онихолизис — отслоение ногтевой пластины от подлежащего ногтевого ложа;
  • Онихомадезис — полное отторжение ногтевой пластины от матрикса;
  • Болезненность ногтей, их утолщение или истончение;
  • Дисхромия ногтей (лейконихия, меланонихия) — появление белых поперечных полос или диффузное потемнение ногтей;
  • Паронихия — воспаление околоногтевых валиков.

Причинные препараты

Наиболее часто ониходистрофии развиваются на фоне применения двух групп препаратов:

  • Таксаны (доцетаксел, паклитаксел);
  • Антрациклины (доксорубицин, идарубицин, эпирубицин).

Поражения ногтей также типичны для терапии гидроксикарбамидом (гидроксимочевиной).

Паронихии развиваются с частотой 10–15% при терапии ингибиторами EGFR и менее чем в 1% случаев при приеме капецитабина. Наряду с местной терапией положительный эффект дает системный прием доксициклина. При тяжелом течении паронихии могут осложняться формированием пиогенных гранулем.

Лечение поражений ногтей при химиотерапии

В большинстве случаев изменения регрессируют по мере отрастания новой здоровой ногтевой пластины. В симптоматический комплекс важно включать анальгетики, поскольку подногтевой воспалительный процесс и онихолизис могут сопровождаться выраженным болевым синдромом.

Мукозит

Мукозит представляет собой токсическое воспалительное поражение слизистых оболочек. Эпителий полости рта и желудочно-кишечного тракта высокочувствителен к цитостатикам из-за высокой скорости физиологического обновления клеток. До 80% онкологических пациентов, получающих химиотерапию, страдают от этого осложнения.

Клиническая картина начинается с чувства жжения и эритемы слизистой рта с быстрым развитием резко болезненных эрозий и язвенных дефектов. Хотя поражения полости рта наиболее очевидны (оральный мукозит), процесс может затрагивать любые отделы ЖКТ, приводя к диарейному синдрому и мальабсорбции.

Причинные препараты

Практически все противоопухолевые цитостатики обладают мукотоксичностью, однако наибольшим риском характеризуются S-фазоспецифичные препараты, блокирующие синтез ДНК.

К ним относятся:

  • Метотрексат
  • Препараты группы антрациклинов
  • Циклофосфамид

Лечение мукозита

В тяжелых случаях мукозит может представлять угрозу для жизни и требовать зондового или парентерального питания из-за невозможности перорального приема пищи.

Терапия мукозита носит поддерживающий характер:

  • Базовый уход за полостью рта:
    • Снятие зубных протезов на период лечения;
    • Деликатная чистка зубов мягкой щеткой;
    • Полоскания солевым и содовым растворами;
    • Антисептические и противогрибковые ополаскиватели без содержания спирта;
  • Пленкообразующие и обволакивающие средства:
    • Суспензии на основе каолина и пектина;
    • Дифенгидрамин;
    • Антацидные препараты для приема внутрь;
    • Мальтодекстрин;
  • Обезболивание:
    • Криотерапия (рассасывание кусочков льда во время инфузии цитостатика);
    • Растворы местных анестетиков (лидокаин);
    • Раствор морфина сульфата для полоскания полости рта;
    • Системные анальгетики, включая опиоиды при тяжелом болевом синдроме.

Склеродермоподобные реакции дермы

Рубцовоподобные склеротические изменения кожи, имитирующие бляшечную морфеа или системный склероз, могут развиваться на фоне применения блеомицина и доцетаксела.

В ряде наблюдений индурация кожи регрессировала после отмены токсичного агента. Механизм явления неясен, но считается, что эти цитостатики способны напрямую стимулировать синтетическую активность фибробластов дермы.

Сосудистые феномены — синдром Рейно и васкулиты

Синдром Рейно представляет собой пароксизмальный спазм дигитальных артериол в ответ на воздействие холода или эмоционального стресса, клинически проявляющийся трехфазным или двухфазным изменением окраски кожи пальцев с четкой демаркационной границей.

Кожный васкулит — иммуновоспалительное поражение сосудистой стенки, приводящее к окклюзии просвета сосуда, ишемии и некрозу кожи.

Клинически васкулит может манифестировать пальпируемой пурпурой, сетчатым ливедо (livedo reticularis), изъязвлениями и тромбоэмболическими осложнениями.

Причинные препараты

Развитие синдрома Рейно и васкулитов описано на фоне применения:

Лечение васкулитов

Верификация диагноза требует проведения биопсии кожи. Основу терапии составляет немедленная отмена препарата и назначение системных глюкокортикостероидов в средних или высоких дозах.

Синдром Рейно часто регрессирует после прекращения курса цитостатика. Пациентам рекомендуются немедикаментозные меры (защита от холода, термоперчатки, ношение термобелья). В фармакотерапии используются блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и ингибиторы АПФ, вызывающие вазодилатацию периферических сосудов.

Ксероз

Ксероз (выраженная сухость кожи) регулярно наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В ряде случаев сухость сочетается с эритемой и жирными чешуйками, напоминая себорейный дерматит. Предполагается, что блокада EGFR нарушает дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов, форсируя преждевременное терминальное ороговение. В патологический процесс могут вовлекаться и слизистые оболочки (влагалище, полость рта, конъюнктива глаз).

Другие реакции

Как и любые медикаменты, химиопрепараты способны индуцировать широкий спектр иммуноопосредованных и токсических дерматозов, среди которых: