Что такое фиксированная токсикодермия?

Фиксированная токсикодермия (фиксированная лекарственная эритема) — это характерная аллергическая кожная реакция, которая типично рецидивирует на одних и тех же участках кожного покрова или слизистых оболочек при повторном воздействии лекарственного препарата или иного химического агента.

Фиксированная токсикодермия 

Мишеневидная фиксированная токсикодермия 

Буллезная фиксированная токсикодермия 

Кто находится в группе риска?

Фиксированная токсикодермия развивается у представителей обоих полов и чаще встречается у взрослых, чем у детей. Описаны ассоциации определенных аллелей HLA с развитием фиксированной эритемы на конкретные фармакологические вещества (например, связь HLA-A30 с токсикодермией, вызванной ко-тримоксазолом).

Каковы причины фиксированной токсикодермии?

Фиксированная токсикодермия представляет собой реакцию гиперчувствительности замедленного типа (IV тип). В начальной фазе антиген лекарственного препарата активирует покоящиеся в зоне дермо-эпидермального соединения эффекторные Т-клетки памяти CD8+, которые высвобождают интерферон-гамма, вызывая повреждение базального слоя эпидермиса. Привлеченные цитотоксические Т-лимфоциты и нейтрофилы вызывают апоптоз кератиноцитов и меланоцитов. В фазе разрешения дермальные макрофаги (меланофаги) фагоцитируют свободный меланин, что приводит к формированию типичной резидуальной поствоспалительной гиперпигментации. Регенерирующие базальные кератиноциты продуцируют интерлейкин-15, поддерживающий популяцию тканевых резидентных Т-клеток памяти CD8+, которые остаются в дремлющем, но сенсибилизированном состоянии, готовые к повторному иммунному ответу при контакте с антигеном.

Чаще всего триггерами выступают пероральные лекарственные средства, преимущественно антибактериальные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Реже триггером становится местное накожное или интравагинальное применение медикаментов. Описана фиксированная пищевая эритема, обусловленная остаточными антибиотиками, ароматизаторами, красителями или консервантами в продуктах питания. Провоцирующим фактором могут служить также кофеин и растительные биодобавки (БАД). Подробный перечень триггеров приведен в Приложении в конце статьи.

Клинические проявления фиксированной токсикодермии

Фиксированную токсикодермию классифицируют по клинико-морфологическим формам. Наиболее распространенной является локализованная пигментная форма; другие варианты включают буллезную (локализованную или генерализованную), слизистую, непигментную и генерализованную формы.

Заболевание типично манифестирует единичным (или немногочисленными) четко отграниченным округлым или овальным эритематозным либо синюшно-застойным (эритематозно-ливидным) пятном или бляшкой, на поверхности которых могут формироваться везикулы, буллы или эрозии. Очаги нередко протекают бессимптомно, но могут сопровождаться зудом, жжением или болезненностью. В течение последующих дней и недель поверхность элементов может покрываться чешуйками или корками с последующим шелушением, эритема угасает, оставляя стойкую аспидно-коричневую поствоспалительную гиперпигментацию. Пигментация выражена сильнее у лиц с темными фототипами кожи.

В отличие от многих тяжелых токсикодермий, общее состояние пациента обычно не нарушено, системные проявления отсутствуют.

Излюбленная локализация: дистальные отделы конечностей (кисти и стопы), веки, аногенитальная область. На слизистой оболочке полости рта очаги чаще всего поражают губы, язык и твердое нёбо. Фиксированная токсикодермия может развиваться в зонах предшествующей кожной травмы (посттравматическая изоморфная реакция): на месте ожогов, укусов насекомых или венепункций.

При первом контакте с препаратом высыпания могут появиться спустя недели или даже годы регулярного приема, однако последующие рецидивы развиваются стремительно — в интервале от 30 минут до нескольких часов после повторного употребления триггерного медикамента. Для очага характерен рефрактерный период, в течение которого повторный прием препарата временно не провоцирует обострение. При повторных эпизодах исходный очаг может увеличиваться в размерах, возможно появление новых элементов. С каждым рецидивом поствоспалительная гиперпигментация становится более насыщенной.

Фиксированная токсикодермия

Фиксированная токсикодермия 

 

Мишеневидный очаг при фиксированной токсикодермии 

Клинические варианты

Слизистая форма фиксированной токсикодермии

  • Поражает губы, язык, твердое нёбо, слизистую оболочку половых органов.
  • Характерно быстрое вскрытие пузырей с образованием болезненных эрозий.
  • Может протекать изолированно или сочетаться с кожными высыпаниями.
  • Поражение слизистой оболочки рта чаще вызывают ко-тримоксазол и напроксен.
  • Поражение гениталий: головка полового члена — типично для ко-тримоксазола; область вульвы — для НПВП.

Слизистая фиксированная токсикодермия

Пигментный очаг токсикодермии на губе 

Эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки рта 

Фиксированная токсикодермия: головка полового члена 

Непигментная фиксированная токсикодермия

  • Часто проявляется симметричными эритематозными бляшками.
  • Разрешается бесследно, без исхода в поствоспалительную гиперпигментацию.
  • Ассоциирована с приемом пироксикама и псевдоэфедрина.

Генерализованная фиксированная токсикодермия

  • Характеризуется множественными диссеминированными очагами.
  • Элементы могут иметь мишеневидную (кокардообразную) конфигурацию, симулируя многоформную эритему.

Генерализованная буллезная фиксированная токсикодермия

  • Редкий тяжелый вариант.
  • Рецидивирующие эпизоды возникают в течение первых 24 часов после приема лекарственного средства.
  • Крупные напряженные или дряблые пузыри и обширные эрозии на фоне интактных участков кожи; площадь поражения обычно составляет менее 10% поверхности тела.
  • Относительная сохранность слизистых оболочек (в отличие от синдрома Стивенса–Джонсона).
  • Очаги не имеют истинной мишеневидной морфологии.
  • Могут наблюдаться лихорадка, общее недомогание и артралгии.
  • Очаги разрешаются с выраженной гиперпигментацией.

Осложнения

  • Формирование длительно незаживающих эрозий.
  • Стойкая косметически деформирующая поствоспалительная гиперпигментация.
  • Тяжелые рецидивы при случайном повторном приеме.
  • Перекрестные аллергические реакции на препараты схожей химической структуры.
  • Генерализованная буллезная форма может осложняться массивной потерей жидкости, электролитными расстройствами и вторичной бактериальной инфекцией.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании анамнеза и клинической картины, однако первичный эпизод нередко вызывает диагностические затруднения. При рецидивах ключевое значение имеет детальный сбор фармакологического анамнеза за предшествующие 24 часа.

Методы обследования включают:

  • Биопсия кожи: в свежем очаге выявляется интерфейс-дерматит с рассеянными апоптотическими кератиноцитами (тельцами Кавасаки/Сиватта), вакуольной дистрофией базального слоя, отеком дермы и поверхностным периваскулярным лимфо-эозинофильным инфильтратом. При формировании пузырей они носят субэпидермальный характер. В старых очагах визуализируются скопления меланофагов в сосочковом слое дермы («недержание пигмента»).
  • Провокационный пероральный тест: прием низкой дозы подозреваемого препарата. Следует помнить о рефрактерном периоде, когда реакция временно не воспроизводится. Провокационный тест абсолютно противопоказан при генерализованной буллезной форме!
  • Аппликационные накожные пробы (патч-тесты): нанесение предполагаемого аллергена в вазелине непосредственно на зону угасшего очага дает положительный результат приблизительно в 50% случаев. Прик-тесты и аппликационные пробы на интактной коже обычно отрицательны.

Дифференциальный диагноз

Лечение фиксированной токсикодермии

  • Немедленная отмена причинного лекарственного средства.
  • Пожизненное исключение виновного медикамента и перекрестно реагирующих соединений.
  • Применение топических глюкокортикостероидов высокой активности; при распространенных процессах — короткий курс системных кортикостероидов.
  • При генерализованной буллезной токсикодермии показана госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии или ожоговый стационар.

Прогноз

Фиксированная токсикодермия в большинстве случаев представляет собой доброкачественное самокупирующееся состояние, которое рецидивирует при повторном приеме аллергена и оставляет резидуальную поствоспалительную гиперпигментацию. Последующие эпизоды могут протекать тяжелее и сопровождаться появлением новых очагов.

Генерализованная буллезная форма несет прямую угрозу жизни; согласно клиническим данным, летальность при ней может достигать 20%.

Приложение: перечень частых этиологических факторов

Антимикробные препараты

Анальгетики и противовоспалительные средства

Седативные и противосудорожные препараты

Карбамазепин, барбитураты, бензодиазепины.

Антигипертензивные препараты

  • Блокаторы кальциевых каналов.
  • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

Другие лекарственные средства

Цетиризин, омепразол, псевдоэфедрин, сульфасалазин, вакцины.

Фитопрепараты и БАД

Средства традиционной восточной медицины, растительные экстракты и пищевые добавки.

Продукты питания

Спаржа, орехи кешью, киви, чечевица, пальмовое вино, арахис, прополис, хинин (в составе тоников), морепродукты, клубника, тартразин (желтый краситель E102 в рисе, снеках, сырных чипсах).