Что такое нестероидные противовоспалительные препараты?

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — это лекарственные средства, регулярно применяемые для лечения артритов и интермиттирующе — для купирования лихорадки, болевого синдрома и головной боли.

Чаще всего они используются системно, как правило, в пероральных формах, но также могут выпускаться в виде суппозиториев или растворов для внутримышечного введения. Топические гели и кремы с НПВП наносятся при спортивных травмах, болях в суставах, а также для лечения актинического (солнечного) кератоза. НПВП применяются как у детей, так и у взрослых.

Классификация НПВП

Нестероидные противовоспалительные препараты классифицируют по механизму действия (влиянию на ферменты циклооксигеназы — ЦОГ) и химической структуре на традиционные неселективные ингибиторы ЦОГ и селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Неселективные ингибиторы ЦОГ

  • Производные уксусной кислоты (ацетаты): диклофенак, индометацин, сулиндак
  • Фенаматы: мефенамовая кислота
  • Оксикамы: пироксикам
  • Производные пропионовой кислоты (пропионаты): ибупрофен, кетопрофен, напроксен
  • Пиразолоны: фенилбутазон
  • Салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин), дифлунизал

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

  • Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид
  • Коксибы:
    • Высокоселективные первого поколения: целекоксиб
    • Высокоселективные второго поколения: эторикоксиб, вальдекоксиб

Другой способ классификации — по периоду полувыведения (T1/2):

  • С коротким и средним периодом полувыведения (< 6 часов): ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен
  • С длительным периодом полувыведения (> 10 часов): дифлунизал, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак

Побочные эффекты НПВП со стороны кожи: общая информация

Многие кожные реакции могут провоцироваться самыми разнообразными лекарственными препаратами и не являются строго специфичными или патогномоничными для какого-то конкретного медикамента или химической группы. Большинство из них протекает в легкой форме, однако в редких случаях они способны представлять прямую угрозу для жизни.

НПВП входят в число наиболее частых групп лекарственных средств, вызывающих поражения кожи. Желудочно-кишечный тракт и кожные покровы — две системы организма, которые чаще всего страдают от нежелательных реакций при приеме НПВП.

Точную частоту кожных побочных эффектов НПВП оценить трудно, поскольку многие из них отпускаются без рецепта, а в статистику попадают преимущественно серьезные реакции, потребовавшие обращения за неотложной медицинской помощью или госпитализации. В одном проспективном исследовании с участием почти 20 000 стационарных пациентов у 0,3% принимавших НПВП развились генерализованные кожные реакции, включая кореподобную сыпь, лекарственную крапивницу, ангионевротический отек, сывороточноподобную реакцию и узловатую эритему. По данным метаанализа рандомизированных клинических исследований, нежелательные реакции со стороны кожи наблюдались у 1–2% пациентов, принимавших НПВП.

Как и в случае большинства лекарственных поражений кожи, отмена препарата-триггера обычно приводит к разрешению высыпаний, хотя этот процесс может занять несколько месяцев и не всегда протекает бесследно.

Побочные эффекты топических НПВП (гели и кремы) со стороны кожи

Топический гель с диклофенаком применяется при фотоповреждении кожи, включая актинический кератоз. В клинических испытаниях побочные реакции, возникавшие при использовании геля с активным веществом достоверно чаще по сравнению с плацебо, включали аллергический контактный дерматит, сухость кожи (простой раздражительный контактный дерматит) и шелушение.

Применение гелей и кремов с НПВП для купирования боли может вызывать фотоконтактный дерматит. Наиболее часто это осложнение ассоциировано с гелем кетопрофена (заболеваемость составляет 0,013–0,028 на 1000 случаев применения). Зачастую реакция манифестирует уже после прекращения аппликаций при последующем контакте кожи с солнечными лучами, в связи с чем пик заболеваемости приходится на лето. Воспалительная реакция нередко распространяется за пределы исходной зоны нанесения геля, протекает тяжело и в ряде случаев требует госпитализации. Аллергологическое обследование подтверждает фотоаллергический контактный дерматит с развитием перекрестной сенсибилизации к другим НПВП и химическим соединениям (тиапрофеновая кислота, фенофибрат, оксибензон, бензофенон). Буфексамак также известен своей способностью индуцировать контактный дерматит.

Частые побочные эффекты системных НПВП со стороны кожи

К числу распространенных неспецифических кожных реакций на прием системных НПВП относятся:

Псевдопорфирия

Крапивница

Фиксированная лекарственная эритема

Менее частые, редкие и тяжелые кожные побочные эффекты системных НПВП

Данная группа поражений включает:

Кожные реакции, характерные преимущественно или исключительно для системных НПВП

Описан ряд реакций, возникающих преимущественно при приеме системных НПВП или для которых НПВП выступают наиболее частым индуктором:

  1. Гиперчувствительность / непереносимость неселективных НПВП
  2. Псевдопорфирия, особенно на фоне приема напроксена
  3. Обострение хронической спонтанной крапивницы
  4. Истинная IgE-опосредованная аллергическая реакция
  5. Обострение симптомов при пятнисто-папулезном кожном мастоцитозе (пигментной крапивнице)

1. Гиперчувствительность / непереносимость НПВП

НПВП могут вызывать псевдоаллергические реакции, обусловленные их фармакодинамическим механизмом, с распространенностью 0,1–0,3%. Считается, что процесс связан с блокадой фермента ЦОГ-1 и шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути. В отличие от истинной аллергии на конкретное вещество, данная реакция перекрестно воспроизводится на многие другие препараты этой группы.

К факторам предрасположенности относятся:

  1. Атопический анамнез (атопический дерматит, бронхиальная астма, аллергический ринит)
  2. Женский пол
  3. Молодой возраст
  4. Наличие в анамнезе хронической крапивницы
  5. Прием НПВП для купирования острой боли
  6. Использование традиционных неселективных ингибиторов ЦОГ

Наиболее часто непереносимость НПВП манифестирует отеком лица, особенно периорбитальной зоны (ангионевротический отек). У трети пациентов отмечается сочетание дерматологических (ангиоотек и/или уртикарные элементы) и респираторных симптомов (кашель, одышка, ринорея, слезотечение или отек верхних дыхательных путей).

Выделяют четыре клинических варианта:

  1. У пациентов с атопией преобладает крапивница, поражение дыхательных путей развивается редко (около 80% лиц с непереносимостью НПВП имеют сопутствующую атопию).
  2. У лиц без атопии могут развиваться крапивница и анафилактоидные реакции,
  3. либо изолированное сочетание крапивницы и ангионевротического отека без поражения респираторного тракта.
  4. У пациентов с бронхиальной астмой, полипозным риносинуситом, эозинофилией и хроническим риноконъюнктивитом («аспириновая триада», синдром Видаля) НПВП вызывают выраженный бронхоспазм, отек верхних дыхательных путей и, реже, крапивницу.

Большинство пациентов с перекрестной непереносимостью традиционных НПВП хорошо переносят высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, хотя даже на них описаны редкие кожные реакции. Полный отказ от всех анальгетиков показан в случаях тяжелых системных реакций с угрозой асфиксии.

2. Псевдопорфирия

Псевдопорфирия фенотипически имитирует истинную позднюю кожную порфирию. Впервые она была описана на фоне приема напроксена, однако затем регистрировалась и при терапии другими пропионатами. Проявляется повышенной хрупкостью кожи, формированием субэпидермальных пузырей, выраженной фоточувствительностью и рубцеванием открытых участков. При этом биохимический анализ мочи, кала и плазмы не выявляет патологии порфиринового обмена.

В педиатрической практике важным фактором риска является олигоартикулярный ювенильный идиопатический артрит. В одном из исследований у 11% детей, получавших напроксен, развилась псевдопорфирия в среднем через 18 месяцев лечения. Отмена напроксена не всегда приводит к быстрому регрессу кожных изменений.

3. Обострение хронической крапивницы

Пациенты с хронической спонтанной крапивницей или дермографизмом нередко отмечают обострение заболевания при приеме аспирина или НПВП. Волдыри могут появляться в интервале от нескольких минут до нескольких часов после приема препарата. Реакция редко бывает жизнеугрожающей, однако часто сопровождается отеком слизистых оболочек.

4. Истинная аллергическая реакция

Истинные IgE-опосредованные аллергические реакции встречаются редко, но несут потенциальную угрозу для жизни (анафилаксия). Их дифференциальный признак — отсутствие перекрестной гиперчувствительности к НПВП с другой химической структурой.

5. Влияние салицилатов на течение мастоцитоза

Салицилаты, включая аспирин, способны напрямую стимулировать дегрануляцию тучных клеток, что приводит к генерализованному приливу, падению артериального давления и зуду у пациентов с пигментной крапивницей (мастоцитозом).

Химиопрофилактика развития немеланомного рака кожи

Существовала гипотеза, согласно которой длительный прием НПВП снижает риск возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи. Тем не менее современные масштабные метаанализы не подтвердили существенного протективного эффекта длительной терапии, хотя кратковременный защитный эффект в отношении солнечных ожогов и раннего фотоканцерогенеза не исключается.

Литература

  • Bagheri H, Lhiaubet V, Montastruc JL, Chouini-Lalanne N. Photosensitivity to ketoprofen: mechanisms and pharmacoepidemiological data. Drug Safe. 2000;22(3):339–49. doi:10.2165/00002018-200022050-00002. PubMed
  • Cousin F, Philips K, Favier B, Bienvenu J, Nicolas JF. Drug-induced urticaria. Eur J Dermatol. 2001;11:181–7. PubMed
  • Richy F, Scarpignato C, Lanas A, Reginster J-Y. Efficacy and safety of piroxicam revisited. A global meta-analysis of randomized clinical trials. Pharmacol Res. 2009;60 (4):254–63. doi:10.1016/j.phrs.2009.03.021. PubMed

Материалы DermNet