Что такое лекарственно-индуцированная красная волчанка?

Лекарственно-индуцированная красная волчанка (ЛИКВ) — это редкий волчаночноподобный синдром легкой или умеренной степени тяжести, развитие которого четко связано во времени с непрерывным приемом определенного лекарственного средства и который полностью регрессирует после его отмены. Как и в случае идиопатической, или типичной красной волчанки (КВ), выделяют три основные формы:

Из данного понятия исключаются случаи медикаментозного обострения уже существующей или латентной идиопатической красной волчанки.

Кто подвержен развитию лекарственно-индуцированной красной волчанки?

Лекарственно-индуцированная КВ существенно отличается от идиопатической формы по эпидемиологическим характеристикам:

  1. ЛИКВ чаще поражает пациентов пожилого возраста. Средний возраст заболевших примерно в два раза выше, чем при идиопатической КВ (которая манифестирует преимущественно у женщин детородного возраста), что отражает рост объема медикаментозной терапии в старшей возрастной группе.
  2. При ЛИКВ нет столь выраженного преобладания женского пола (при идиопатической СКВ около 90% пациентов — женщины).
  3. ЛИКВ чаще регистрируется у представителей европеоидной расы, тогда как идиопатическая КВ более распространена среди темнокожего населения.

Обязательным критерием является временная связь с приемом триггерного препарата: симптомы должны развиваться только после начала медикаментозной терапии. Однако латентный период (время между началом приема препарата и первыми симптомами) варьирует от 1 месяца до более чем 10 лет. Такая отсроченность манифестации нередко затрудняет идентификацию причинного лекарственного средства.

По оценкам специалистов, до 10% всех случаев СКВ являются лекарственно-индуцированными, а в одной из серий клинических наблюдений 20% биопсийно подтвержденных случаев подострой кожной красной волчанки были вызваны приемом фармакотерапии.

Выявлены некоторые генетические факторы предрасположенности к развитию заболевания, включая:

  • Фенотип «медленного ацетилятора» (сниженная активность ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных соединений);
  • Определенные тканевые антигены гистосовместимости: HLA-DR4, DR2, DR3, DR0301, DQB1, B8, 1;
  • Нуль-аллель гена компонента C4 системы комплемента (дефект белка комплемента).

Препараты, ассоциированные с лекарственно-индуцированной красной волчанкой

Медикаменты, способные вызывать ЛИКВ, классифицируют по степени доказанности связи на четыре группы:

  • С доказанной связью;
  • С вероятной связью;
  • С возможной связью;
  • Недавно зарегистрированные в сообщениях.

Альтернативный подход — градация по степени риска: высокий, средний, низкий или очень низкий риск.

Лекарственно-индуцированная СКВ

Наиболее распространенные препараты с доказанной причинно-следственной связью в отношении лекарственной СКВ:

  • Прокаинамид: индуцирует СКВ у 15–20% пациентов, у 30–90% наблюдается сероконверсия по антинуклеарным антителам (АНА); манифестация наступает через 3–24 месяца после начала приема (высокий риск, однако в настоящее время назначается крайне редко).
  • Гидралазин: риск составляет 5–8%; у медленных ацетиляторов с HLA-DR4 риск возрастает до 10% (высокий риск, в современной практике применяется ограниченно).
  • Хинидин: умеренный риск (< 1%).
  • Изониазид: низкий риск.
  • Миноциклин: риск связан с длительностью курса и кумулятивной дозой (низкий риск).
  • Метилдопа: низкий риск.
  • Хлорпромазин: низкий риск.

Лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Наиболее часто сообщаемыми триггерными средствами для лекарственно-индуцированной ПККВ являются:

Лекарственно-индуцированная хроническая кожная красная волчанка (ХККВ)

К развитию лекарственно-индуцированной ХККВ могут приводить:

Клинические проявления лекарственно-индуцированной красной волчанки

Лекарственно-индуцированная СКВ

Лекарственная СКВ обычно начинается постепенно с развития умеренно выраженного волчаночноподобного симптомокомплекса:

  • Артралгии/артрит (суставной синдром) являются патогномоничными, встречаются у 90% пациентов и часто остаются единственным клиническим проявлением;
  • Миалгия (мышечные боли) выявляется у 50% больных;
  • Лихорадка;
  • Серозиты: сухой или выпотной плеврит, перикардит.

Волчаночноспецифические кожные высыпания при лекарственной СКВ наблюдаются редко, однако в легкой форме могут регистрироваться:

Фотосенсибилизация

Уртикарный васкулит

Васкулит гиперчувствительности

Типичные симптомы идиопатической СКВ, которые исключительно редки или вовсе отсутствуют при лекарственной форме:

  • Кожные изменения: эритема в виде «бабочки» на лице (малярная эритема), алопеция, язвы слизистой оболочки полости рта, дискоидные очаги;
  • Висцеральные поражения: тяжелый гломерулонефрит, поражение центральной нервной системы, генерализованная лимфаденопатия.

Лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Лекарственно-индуцированную ПККВ невозможно отличить от идиопатической формы только по клиническим, гистологическим или серологическим маркерам. Однако ее следует заподозрить при впервые возникшей клинической картине ПККВ у пожилого пациента. Латентный период может составлять от 2 недель до более чем 3 лет.

Кожные высыпания типичны для ПККВ: симметричные нерубцующиеся кольцевидные/полициклические очаги либо папулосквамозные (бляшечные шелушащиеся) элементы, локализующиеся преимущественно на фотоэкспонируемых участках. Тем не менее при лекарственной форме высыпания могут быть более распространенными, нередко вовлекая кожу нижних конечностей. В краевой зоне активных очагов могут образовываться везикулы и пузыри. Тяжелые системные висцеральные поражения, характерные для СКВ, при данной форме, как правило, отсутствуют.

Лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка

Лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка

Лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка

Лекарственно-индуцированная хроническая кожная красная волчанка (ХККВ)

Хроническая кожная волчанка — самая редкая лекарственная форма. В среднем она развивается через 8 месяцев после инициации триггерной терапии. Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой, средний возраст манифестации составляет 59 лет.

Клиническая картина чаще всего представлена очагами, идентичными дискоидной красной волчанке (ДКВ), реже описывается опухолевидная красная волчанка (lupus tumidus). Элементы преимущественно поражают лицо, верхнюю часть туловища и верхние конечности.

Дискоидная красная волчанка

Дискоидная красная волчанка

Опухолевидная красная волчанка (lupus tumidus)

Как диагностируется лекарственно-индуцированная красная волчанка?

Крайне важна высокая клиническая настороженность. Впервые возникшая картина подострой кожной красной волчанки у пожилого пациента, особенно с вовлечением голеней, должна наводить на мысль о лекарственном генезе процесса.

Общепринятых стандартных диагностических критериев ЛИКВ на сегодняшний день нет. Большинство пациентов не соответствуют классификационным критериям СКВ Американской коллегии ревматологов (ACR/ARA).

Предложены следующие ориентировочные диагностические критерии:

  1. Наличие как минимум одного клинического симптома СКВ в сочетании с положительным титром АНА и другими иммунологическими признаками волчанки;
  2. Четкая хронологическая связь с приемом медикамента;
  3. Полный регресс симптомов после отмены подозреваемого препарата.

Комплекс обследования обычно включает расширенную панель аутоантител и биопсию кожи.

Лекарственно-индуцированная СКВ:

  • АНА: положительны у 90% пациентов (диффузный/гомогенный тип свечения);
  • Антитела к гистонам: выявляются в 75–95% случаев (для сравнения: при идиопатической СКВ — лишь у 20%);
  • Для ряда препаратов характерны антитела к определенным субнуклеосомным структурам комплекса «гистон-ДНК»;
  • Антитела к нативной ДНК (анти-дсДНК) и к экстрагируемым ядерным антигенам (ENA): выявляются крайне редко (< 5%);
  • СОЭ: может быть умеренно повышена;
  • Общий анализ крови: возможна легкая цитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), но тяжелая супрессия ростков кроветворения нехарактерна;
  • Уровни компонентов комплемента: в пределах нормы;
  • LE-клетки: часто определяются;
  • Отдельные препараты индуцируют специфический профиль антител, например, хинидин ассоциирован с синтезом антифосфолипидных антител.

Лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка:

  • АНА: часто положительны;
  • Антитела к Ro/SSA и/или La/SSB: положительны;
  • Антитела к гистонам: положительны;
  • Антитела к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК): отсутствуют;
  • Гематологические показатели: чаще всего в пределах нормы.

Лекарственно-индуцированная хроническая кожная красная волчанка:

  • АНА: положительны в 66% случаев;
  • Антитела к гистонам: обнаруживаются редко;
  • Антитела к ENA: отрицательные;
  • Анти-дсДНК: отсутствуют;
  • Общий анализ крови: без патологии.

Дерматопатология биоптата кожи: гистологическая картина и результаты прямой реакции иммунофлуоресценции (РИФ) неотличимы от идиопатических вариантов красной волчанки.

Лечение лекарственно-индуцированной красной волчанки

Фундаментальным этапом терапии является немедленная отмена препарата-триггера, что приводит к угасанию клинической симптоматики и нормализации лабораторных показателей. Однако на практике идентификация конкретного виновного агента бывает крайне сложной, если пациент получает полифармакотерапию, а латентный период исчисляется многими месяцами. В таких случаях может потребоваться контролируемая ступенчатая отмена препаратов («лекарственные каникулы») продолжительностью не менее 3 месяцев для каждого средства.

Специфических тестов для подтверждения этиологической роли конкретного медикамента in vitro не существует; критерием служит лишь клиническое улучшение после отмены и возникновение рецидива в течение 1–2 суток при повторном назначении (речеллендж-тест). Однако провокационный тест (rechallenge) противопоказан, особенно если синдром сопровождался поражением внутренних органов.

Как правило, симптомы начинают регрессировать в течение нескольких недель после прекращения приема препарата, хотя полное восстановление может занять до одного года. Серологические маркеры нормализуются значительно медленнее.

При фоточувствительных высыпаниях обязательна строгая фотопротекция (применение солнцезащитных экранов с высоким SPF, ношение закрытой одежды).

При необходимости проводят симптоматическую терапию. Она может включать НПВП для купирования суставного синдрома, топические глюкокортикостероиды при кожных поражениях, а при сохраняющейся активности или вовлечении висцеральных органов — системные препараты, такие как гидроксихлорохин или пероральные глюкокортикоиды (преднизолон). В большинстве случаев фармакотерапия волчанки не требуется, так как после устранения причины наступает спонтанная ремиссия.

Несмотря на то что в целом лекарственно-индуцированная волчанка протекает значительно мягче идиопатической, не исключено развитие угрожающих жизни осложнений (например, тампонады сердца вследствие экссудативного перикардита), и при несвоевременной диагностике исход может быть фатальным.

Список литературы

  • Antonov D, Kazandjieva J, Etugov D, Gospodinov D, Tsankov N. Drug-induced lupus erythematosus. Clinics in Dermatology 2004; 22: 157–166.
  • Dalle Vedove C, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res 2009; 301: 99–105.
  • Lorentz K, Booken N, Goerdt S, Goebeler M. Subacute cutaneous lupus erythematosus induced by terbinafine: Case report and review of literature. JDDG 2008; 6: 823–827.
  • Marzano AV, Vezzoli P, Crosti C. Drug-induced lupus: An update on its dermatologic aspects. Lupus 2009; 18; 935-940.
  • Sontheimer RD, Henderson CL, Grau RH. Drug-induced subacute cutaneous lupus erythematosus: A paradigm for bedside-to-bench patient-oriented translational clinical investigation. Arch Dermatol Res 2009; 301:65–70.
  • Vasoo S. Drug-induced lupus: An update. Lupus 2006; 15: 757–761.

Материалы DermNet

Другие ресурсы

 

Книги по дерматологии