Вориконазол — противогрибковый препарат из группы триазолов, применяемый для лечения тяжелых микозов. Он обладает широким спектром антимикотической активности и обычно резервируется для терапии тяжелых инфекций, вызванных грибами рода Candida и плесневыми грибами. Препарат показан при следующих состояниях:

  • Тяжелые инвазивные инфекции, вызванные резистентными к флуконазолу штаммами Candida (включая C. krusei);
  • Кандидоз пищевода;
  • Инвазивный аспергиллез;
  • Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
  • Другие тяжелые микозы у пациентов с непереносимостью или рефрактерностью к стандартной терапии.

В Новой Зеландии вориконазол доступен в форме таблеток по 50 мг и 200 мг, флаконов с порошком 45 г для приготовления суспензии для приема внутрь (40 мг/мл), а также лиофилизата для приготовления раствора для внутривенных инфузий по 200 мг. Оригинальный торговый препарат — VFEND® (Вифенд), отпускается строго по рецепту врача.

Механизм действия вориконазола заключается в ингибировании зависимых от цитохрома P450 ферментов грибковой клетки, что блокирует биосинтез эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов.

Фармакокинетика вориконазола

При пероральном приеме вориконазол всасывается быстро и практически полностью. Препарат широко распределяется в тканях организма. Терминальный период полувыведения вориконазола дозозависим и составляет около 6 часов при приеме дозы 200 мг внутрь. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения не может использоваться для точного прогнозирования кумуляции или элиминации препарата. Вориконазол метаболизируется в печени; в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы.

Режим дозирования вориконазола

Внутривенное или пероральное введение применяется для лечения резистентных к флуконазолу инвазивных кандидозов, инвазивного аспергиллеза, инфекций, вызванных Scedosporium и Fusarium, а также других тяжелых микозов. Рекомендуемые дозы для взрослых:

  • Внутривенно (в/в): 6 мг/кг каждые 12 часов (в первые 24 часа — нагрузочная доза), затем поддерживающая доза 4 мг/кг каждые 12 часов.
  • Перорально:
    • пациенты с массой тела ≥ 40 кг — 400 мг каждые 12 часов (первые 24 часа), затем по 200 мг 2 раза в сутки;
    • пациенты с массой тела < 40 кг — 200 мг каждые 12 часов (первые 24 часа), затем по 100 мг 2 раза в сутки.

Кандидоз пищевода обычно лечат пероральной формой вориконазола в тех же дозах, что указаны выше.

При недостаточной клинической эффективности поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ≥ 40 кг и до 150 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела < 40 кг.

Дозировка для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 6 мг/кг каждые 12 часов (в первые 24 часа), затем по 4 мг/кг каждые 12 часов внутривенно или перорально.

Правила приема вориконазола

  • Вориконазол следует принимать как минимум за 1 час до еды или через 1 час после приема пищи.
  • Таблетки проглатывают целиком, запивая полным стаканом воды.
  • Препарат необходимо принимать регулярно, приблизительно в одно и то же время каждый день.
  • Курс лечения следует завершить полностью, даже если наступило клиническое улучшение, так как симптомы могут исчезнуть до полной эрадикации инфекции.
  • Флакон с суспензией необходимо тщательно взбалтывать перед каждым дозированием. Не замораживать и не хранить суспензию в холодильнике; неиспользованный объем утилизируют через 14 дней после приготовления.

Побочные эффекты вориконазола

Наиболее частые побочные реакции вориконазола, как правило, выражены умеренно и носят преходящий характер. К ним относятся:

  • Тошнота и рвота;
  • Головная боль;
  • Боль в животе, диспепсия, диарея;
  • Периферические отеки (задержка жидкости в области верхних или нижних конечностей);
  • Нарушения зрения: нечеткость зрения, фотофобия (повышенная чувствительность глаз к свету);
  • Болезненность в месте инъекции;
  • Фотосенсибилизация, приводящая к быстрому развитию солнечных ожогов даже при минимальной инсоляции.

Сообщается о повышенном риске развития плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получающих вориконазол длительно. Это представляет особую опасность для лиц из групп высокого риска, таких как пожилые пациенты со светлой кожей и выраженной иммуносупрессией (например, реципиенты донорских органов).

При возникновении любого из следующих угрожающих состояний прием вориконазола следует немедленно прекратить и экстренно обратиться за медицинской помощью:

  • Аллергическая реакция немедленного типа (ангионевротический отек лица, губ или языка, генерализованная крапивница, бронхоспазм и стридор);
  • Внезапный выраженный кожный зуд, полиморфная сыпь, буллезные высыпания (везикулы, пузыри), эксфолиация и шелушение эпидермиса;
  • Приступ бронхиальной астмы, свистящее дыхание, прогрессирующая одышка;
  • Синкопальные состояния, судорожные припадки.

Вориконазол противопоказан во время беременности, за исключением случаев тяжелых или угрожающих жизни микозов, когда ожидаемая польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание на период лечения не рекомендуется, так как данные о проникновении вориконазола в грудное молоко отсутствуют.

Лекарственные взаимодействия

Вориконазол вступает в многочисленные клинически значимые лекарственные взаимодействия. Он метаболизируется изоферментами цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4), поэтому индукторы или ингибиторы этих изоферментов способны существенно снижать или повышать концентрацию вориконазола в плазме крови. В то же время вориконазол сам ингибирует данные ферменты, что ведет к возрастанию плазменных концентраций сопутствующих препаратов.

Абсолютно противопоказано совместное применение с:

  • Рифампицином;
  • Сиролимусом;
  • Барбитуратами длительного действия;
  • Карбамазепином;
  • Астемизолом;
  • Цизапридом;
  • Терфенадином;
  • Пимозидом;
  • Хинидином;
  • Алкалоидами спорыньи;
  • Ритонавиром (в высоких дозах);
  • Эфавирензом (в стандартных дозах).

Требуется коррекция дозы вориконазола:

  • Фенитоин;
  • Рифабутин.

Требуется коррекция дозы вориконазола и/или контроль концентрации сопутствующих препаратов:

  • Циклоспорин;
  • Такролимус;
  • Омепразол;
  • Варфарин и другие непрямые антикоагулянты;
  • Фенитоин;
  • Производные сульфонилмочевины;
  • Рифабутин;
  • Статины;
  • Бензодиазепины;
  • Алкалоиды барвинка (винкаалкалоиды);
  • Невирапин;
  • Ингибиторы протеазы ВИЧ (за исключением индинавира и ритонавира).

Коррекция дозы не требуется:

Антимикотическая резистентность

В последние годы серьезной проблемой (особенно на территории Индийского субконтинента) стало формирование устойчивости патогенов к топическим и пероральным антимикотикам классов аллиламинов и триазолов.

Распространенные, устойчивые к стандартной терапии дерматофитии требуют настороженности в отношении резистентности. При наличии технической возможности показано проведение культурального микробиологического исследования с определением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) антимикотиков для рационального подбора этиотропного лечения.

Подробнее см. раздел устойчивость к противогрибковым препаратам.

Официальные инструкции к лекарственным препаратам являются главным источником актуальной информации о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Сверяйтесь с локальными государственными реестрами лекарственных средств и формулярами вашей страны.

Материалы DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии