Что такое такролимус?

Такролимус — это макролидный иммунодепрессант, относящийся к группе ингибиторов кальциневрина. Выпускается в форме мази для наружного применения, капсул для перорального приема и раствора для внутривенного введения. Изначально был выделен из почвенных грибов Streptomyces tsukabaenis.

Показания к применению такролимуса

Системный такролимус

Гнойный гидраденит

Системная красная волчанка

Атопический дерматит лица и век у ребенка

Топический такролимус

Себорейный дерматит

Инверсный псориаз

Псориаз лица

Каковы противопоказания к назначению такролимуса?

Противопоказания для системной и топической форм

Дополнительные противопоказания для наружного применения

  • Детский возраст до 2 лет.
  • Пациенты с выраженными иммунодефицитными состояниями.
  • Активная бактериальная инфекция кожи.
  • Нанесение на злокачественные или предраковые новообразования кожи.
  • Синдром Нетертона (из-за резкого увеличения трансэпидермальной абсорбции и риска системной токсичности).

Фармакологические свойства и механизм действия

Такролимус представляет собой липофильное соединение; для местного применения он выпускается в форме мази. Чрескожная абсорбция минимальна, за исключением случаев выраженного нарушения эпидермального барьера (например, при обострении атопического дерматита). По мере регресса воспалительного процесса всасывание препарата через кожу значительно снижается.

Такролимус метаболизируется изоферментами цитохрома P450 в печени. В тканях кожи метаболизм препарата не происходит.

Генетический полиморфизм гена CYP3A5 оказывает влияние на биодоступность системного такролимуса: пациентам с отсутствием экспрессии CYP3A5 требуются более высокие дозы препарата после трансплантации органов.

Механизм действия

Такролимус подавляет клеточно-опосредованный иммунный ответ:

  • Связывается со специфическим внутриклеточным белком иммунофилином (FKBP-12), блокируя активацию кальциневрин-фосфатазы; это препятствует дефосфорилированию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) и подавляет транскрипцию гена интерлейкина-2 (ИЛ-2).
  • Ингибирует транскрипцию генов, кодирующих провоспалительные цитокины (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-8, ГМ-КСФ и ФНО-α), участвующие в ранней активации Т-лимфоцитов.
  • Подавляет высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток кожи и базофилов, а также снижает экспрессию высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI) на клетках Лангерганса.

Способ применения

Системная терапия

  • После трансплантации солидных органов препарат первоначально вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии до восстановления возможности перорального приема.
  • Пероральный такролимус доступен в виде капсул стандартного высвобождения (принимаются 2 раза в сутки), капсул пролонгированного действия (1 раз в сутки) или гранул для приготовления суспензии.

Топическая терапия

  • Мазь такролимуса наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. Препарат можно использовать на любых участках кожного покрова, включая лицо, шею и кожные складки, однако следует избегать нанесения на слизистые оболочки.
  • При выраженном обострении дерматита терапию целесообразно начинать с топических кортикостероидов с последующим переходом на наружный такролимус по мере стихания острой воспалительной реакции.
  • Параллельно обычно назначаются эмоленты, при этом такролимус следует наносить не ранее чем через 2 часа после увлажняющего средства.
  • Для противорецидивного поддерживающего лечения топический такролимус может наноситься 2 раза в неделю.

Преимущества такролимуса

Системный такролимус

Топический такролимус

  • Клиническая эффективность сопоставима с топическими глюкокортикостероидами умеренной и высокой силы действия.
  • Не вызывает атрофии кожи, телеангиэктазий и стрий, поэтому безопасен для нанесения на область лица, шеи и интертригинозных зон.
  • Не повышает риск развития глаукомы и катаракты при нанесении на периорбитальную область.
  • Клинический ответ обычно отмечается в течение первой недели применения.

Недостатки и меры предосторожности

Системный такролимус

  • Узкий терапевтический диапазон.
  • Риск системной токсичности и необходимость регулярного мониторинга концентрации препарата в сыворотке крови.
  • Может демаскировать латентный синдром Линча.
  • Клинически значимые лекарственные взаимодействия (включая позаконазол и эритромицин): при одновременном назначении дозу такролимуса снижают во избежание токсических концентраций.
  • Риск развития атипичного гемолитико-уремического синдрома.

Топический такролимус

  • Повышенная системная абсорбция при попадании на слизистые оболочки.
  • Риск развития tinea incognito (стертой дерматофитии) при ошибочном нанесении на очаги микоза гладкой кожи.
  • Возможность развития розацеаподобного дерматита лица при длительном непрерывном применении.
  • В единичных случаях сообщалось о системных токсических явлениях на фоне наружной терапии при обширных поражениях кожи.

Побочные эффекты и риски

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) внесло в инструкцию предупреждение в черной рамке (Black Box Warning) о потенциальном риске малигнизации, включая злокачественные новообразования кожи и лимфомы. Данные относительно наружного применения противоречивы, и реальный риск, если он существует, считается крайне низким.

Системный такролимус

Топический такролимус

  • Слизисто-кожные реакции:
    • Местное раздражение, ощущение жжения, покалывания и зуда в месте нанесения (часто регрессирует в первые дни терапии).
    • Контактный дерматит.
    • Фолликулит.
    • Очаговый гипертрихоз и трихомегалия в зоне аппликации.
    • Реактивация инфекции вируса простого герпеса (herpes simplex).
    • Повышенный риск развития кандидоза при нанесении в аногенитальной зоне.
  • Прочие реакции:
    • Гриппоподобный синдром, включая цефалгию и лихорадку.
    • Эритема и ощущение прилива жара в месте аппликации после употребления алкоголя.

Официальные государственные инструкции к лекарственным препаратам являются приоритетным источником информации об утвержденных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением ознакомьтесь с актуальной инструкцией по медицинскому применению, действующей в вашей стране.