Что такое циклоспорин?

Циклоспорин — это иммуносупрессивный лекарственный препарат, используемый для лечения ряда воспалительных заболеваний с поражением кожи и внутренних органов. В клинической практике циклоспорин доступен в форме капсул, раствора для приема внутрь, глазных капель и концентрата для приготовления инфузий [1].

Механизм действия циклоспорина заключается в селективном блокировании кальциневрина — кальций-зависимой серин-треониновой протеинфосфатазы, содержащейся в Т-лимфоцитах иммунной системы. Будучи ингибитором кальциневрина, циклоспорин снижает активацию Т-клеток, продукцию интерлейкина-2 и общую активность иммунного ответа [2].

Атопический дерматит

Псориаз

Гангренозная пиодермия

Кому показан циклоспорин?

В дерматологии циклоспорин применяется в качестве системного средства для взрослых и детей при тяжелых дерматозах, резистентных к адекватной топической терапии.

Основными кожными заболеваниями, при которых назначается циклоспорин, являются атопический дерматит (экзема) и псориаз.

К менее распространенным дерматологическим состояниям, при которых циклоспорин иногда применяется вне зарегистрированных показаний (off-label), относятся:

Другие системные показания к применению циклоспорина включают:

  • Профилактику отторжения трансплантата после пересадки солидных органов (почки, легких, печени или сердца);
  • Профилактику и лечение реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при трансплантации костного мозга;
  • Нефротический синдром;
  • Тяжелое течение ревматоидного артрита [1,2].

Глазные капли на основе циклоспорина применяются местно при сухом кератоконъюнктивите (в том числе при синдроме Шегрена) и эндогенных увеитах [4]. При инстилляции в конъюнктивальный мешок системная абсорбция минимальна, и препарат практически не определяется в сыворотке крови [4].

Существуют и другие применения off-label, когда циклоспорин демонстрировал высокую эффективность: например, купирование синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, а также терапия тяжелых атак язвенного колита, резистентных к кортикостероидам [1,5].

Каковы противопоказания к приему циклоспорина?

Применение циклоспорина противопоказано пациентам со следующими состояниями:

  • Злокачественные новообразования в активной фазе (за исключением некоторых видов немеланомного рака кожи);
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • Неконтролируемые инфекционные процессы (как хронические: вирусные гепатиты B и C, туберкулез, ВИЧ-инфекция; так и острые тяжелые инфекции: пневмония, флегмона/целлюлит);
  • Анамнез реакций гиперчувствительности к циклоспорину или вспомогательным компонентам препарата.

В большинстве случаев при развитии данных состояний на фоне терапии циклоспорин следует временно отменить или полностью прекратить его прием [1].

Фармакологические свойства циклоспорина

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, изначально выделенный из почвенных грибов. Это липофильное соединение всасывается в кишечнике при пероральном приеме, метаболизируется изоферментами цитохрома P450 3A (CYP3A4) в печени и затем выводится преимущественно с желчью [2,6].

Системные формы циклоспорина обычно назначаются 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в строго фиксированное время. Фармакокинетика существенно различается у взрослых и детей: в педиатрической популяции всасывание может протекать медленнее, а клиренс — значительно быстрее, в связи с чем детям может потребоваться трехкратный прием препарата в сутки.

При пероральном приеме пиковая концентрация в плазме крови достигается через 1–8 часов. Период полувыведения варьирует.

Существуют две лекарственные формы циклоспорина: модифицированная (микроэмульсионная) и исходная немодифицированная [6]:

  • Немодифицированная форма выпускается для приема внутрь и инъекций; ее всасывание в кишечнике нестабильно и напрямую зависит от присутствия желчи.
  • Модифицированная форма (микроэмульсия) предназначена только для перорального применения. Она не требует участия желчных кислот для эмульгирования, всасывается более полно и предсказуемо. Ее период полувыведения составляет около 19 часов.

Циклоспорин можно принимать независимо от приема пищи, однако следует соблюдать постоянство относительно времени еды. Раствор для приема внутрь можно разводить фруктовым соком (за исключением грейпфрутового) для улучшения вкусовых качеств, выпивать его следует сразу после приготовления. Циклоспорин способен сорбироваться на пластике, поэтому его нельзя разводить или хранить в пластиковой посуде (следует использовать стеклянную) [6].

Дозировка рассчитывается на массу тела пациента и зависит от нозологии; начальная терапевтическая доза обычно составляет 2–15 мг/кг/сут, разделенная на два приема. Коррекция дозы проводится с учетом динамики кожного процесса и переносимости. Терапевтический лекарственный мониторинг (определение концентрации циклоспорина в цельной крови) проводится следующими методами:

  • Через 12 часов после приема вечерней дозы, непосредственно перед утренней (остаточная концентрация, C0);
  • Через 2 часа после приема (пиковая концентрация, C2).

Титрование дозы обычно проводят с шагом 25–50 мг [2,6].

После достижения клинической ремиссии (как правило, через 6–8 недель активной терапии) дозу циклоспорина начинают постепенно снижать. Для длительного контроля заболевание может переводиться на поддерживающий прерывистый курс (например, прием препарата 2 раза в неделю), общая продолжительность непрерывного лечения дерматозов обычно не превышает 1–2 лет [7,8].

Преимущества циклоспорина

Циклоспорин — высокоэффективный быстродействующий препарат, способный в короткие сроки индуцировать ремиссию при широком спектре тяжелых воспалительных заболеваний кожи.

При применении под регулярным контролем опытного дерматолога профиль безопасности препарата является предсказуемым и управляемым.

Недостатки и лекарственные взаимодействия циклоспорина

Циклоспорин взаимодействует с некоторыми продуктами питания (в частности, с грейпфрутом и грейпфрутовым соком) и обширным перечнем лекарственных средств. Важно оценивать межлекарственные взаимодействия перед началом терапии и при любом изменении схемы лечения. Основные препараты, взаимодействующие с циклоспорином:

Комбинаций данных препаратов следует избегать либо тщательно мониторировать концентрацию циклоспорина в крови [1,2,6]. Учитывая органотоксичность (в первую очередь в отношении почек), лечение требует регулярного проведения биохимических анализов крови и динамического наблюдения врача.

Применение при беременности и лактации

Циклоспорин относится к категории B по классификации FDA. Данные о применении препарата во время беременности и грудного вскармливания ограничены. Несмотря на то что циклоспорин не продемонстрировал прямого тератогенного действия, его применение допустимо лишь в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1,2,8,9]. Особую настороженность вызывает высокий риск индукции артериальной гипертензии и задержки внутриутробного развития плода.

Применение у пожилых пациентов

Данные о применении циклоспорина в гериатрической дерматологии ограничены. Требуется повышенная осторожность из-за высокого риска межлекарственных взаимодействий и обострения сопутствующих патологий, в первую очередь возрастной почечной недостаточности [8,9].

После резкой отмены циклоспорина существует высокая вероятность рецидива или «синдрома отмены» (обострения атопического дерматита или рикошетного псориаза). Чтобы минимизировать этот риск, дозу снижают медленно и ступенчато [10].

Побочные эффекты и риски терапии

Частота и тяжесть нежелательных реакций напрямую коррелируют с дозой и длительностью терапии. К частым побочным эффектам относятся:

  • Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в эпигастрии, снижение аппетита, диарея);
  • Головные боли, мышечные спазмы и боли;
  • Нефротоксичность (снижение клубочковой фильтрации, рост уровней креатинина и мочевины);
  • Гепатотоксичность (повышение билирубина и трансаминаз);
  • Манифестация или декомпенсация артериальной гипертензии;
  • Повышенная восприимчивость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям;
  • Парестезии (ощущение покалывания, онемения), преимущественно в области кистей, стоп или губ [1,2].

К другим значимым рискам относятся:

  • Повышенный риск злокачественных новообразований, особенно плоскоклеточного рака кожи и лимфопролиферативных заболеваний (лимфом);
  • Впервые выявленный сахарный диабет или декомпенсация гликемии;
  • Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);
  • Обострение подагры (гиперурикемия);
  • Электролитные нарушения: гиперкалиемия, гипомагниемия;
  • Гипертрихоз;
  • Гиперплазия десен;
  • Межлекарственные взаимодействия [1,2,6–9].

См. также: Кожные нежелательные реакции на ингибиторы кальциневрина.

Гипертрихоз, вызванный приемом циклоспорина

Гипертрихоз на фоне циклоспорина

Гиперплазия десен, индуцированная циклоспорином

Перед назначением циклоспорина необходимо тщательно стратифицировать индивидуальные риски и провести полный соматический осмотр.

Обязательный исходный скрининг включает: оценку функции почек (креатинин, СКФ), биохимический анализ крови (печеночные ферменты, билирубин, электролиты, липидограмма натощак), клинический анализ крови, а также серологическое исключение хронических инфекций (ВИЧ, сифилис, гепатиты, туберкулез).

Перед началом курса следует проверить и при необходимости обновить график рутинной вакцинации, избегая введения живых вакцин (например, против кори и ветряной оспы) в период иммуносупрессии [3].

Пациентам на терапии циклоспорином рекомендуется:

  • Согласовывать с лечащим врачом прием любых новых медикаментов, БАД и растительных сборов;
  • Избегать чрезмерной инсоляции, посещения соляриев и проведения фототерапии (ПУВА, узкополосная УФВ);
  • Избегать бесконтрольного приема гастротоксичных препаратов (в т. ч. НПВП);
  • Своевременно обращаться за медицинской помощью при первых признаках лихорадки и инфекций;
  • Исключить злоупотребление алкоголем;
  • Регулярно проходить санацию полости рта у стоматолога.

Контроль артериального давления необходимо проводить 1–2 раза в неделю в течение первого месяца, затем ежемесячно на протяжении трех месяцев, далее — с регулярными интервалами [3].

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат главным источником актуальной информации о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Сверяйтесь с зарегистрированными инструкциями лекарственных средств в вашей стране.