Что такое итраконазол?

Итраконазол — это синтетический противогрибковый препарат из группы триазолов широкого спектра действия, применяемый для лечения различных микотических инфекций.

Для чего применяется итраконазол?

Итраконазол высокоэффективен в отношении широкого спектра патогенных грибов, включая:

Итраконазол также может назначаться при некоторых воспалительных дерматозах, таких как атопический дерматит, себорейный дерматит или псориаз, если предполагается патогенетическая роль грибковой колонизации (в частности, *Malassezia* spp.).

В клинических исследованиях было показано, что итраконазол способен подавлять сигнальный путь Hedgehog и замедлять рост клеток базальноклеточного рака кожи (базалиомы), в связи с чем он иногда применяется по этому показанию off-label [1,2].

Как действует итраконазол?

Итраконазол селективно ингибирует цитохром P450-зависимый фермент грибковой клетки (14α-деметилазу), что блокирует трансформацию ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент клеточной стенки и мембраны грибов. Это приводит к нарушению проницаемости мембраны и гибели патогена (фунгицидный или выраженный фунгистатический эффект).

Способ применения и фармакокинетика

Итраконазол выпускается преимущественно в форме пероральных капсул по 100 мг, а также в форме раствора для приема внутрь (10 мг/мл). Оригинальным брендовым препаратом является Споранокс™ (Sporanox, Janssen-Cilag); также существует множество воспроизведенных препаратов (дженериков).

Для оптимального всасывания капсулы итраконазола следует принимать сразу после плотного приема пищи (предпочтительно с содержанием жиров) или запивать кислыми напитками (например, апельсиновым соком). Препарат интенсивно связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином, более 99%) и обладает выраженной липофильностью, накапливаясь в жировой ткани, сальных железах, эпидермисе и матриксе ногтей. Период полувыведения из плазмы составляет от 1 до 3 суток. Метаболизируется печенью с образованием неактивных метаболитов и выводится через кишечник и почки.

Концентрация итраконазола в коже в 3–10 раз превышает его уровень в плазме крови. Терапевтические концентрации в эпидермисе сохраняются в течение 2–4 недель после завершения курса лечения, а в ногтевых пластинах — до 6–12 месяцев.

Режимы дозирования итраконазола

В клинической практике используются стандартные и пульс-терапевтические схемы дозирования:

У детей итраконазол назначается только по жизненным показаниям в расчетной дозе 5 мг/кг массы тела в сутки (максимально до 200 мг в сутки).

Побочные эффекты итраконазола

Итраконазол обычно хорошо переносится пациентами. Риск нежелательных явлений возрастает при длительной непрерывной терапии:

  • Диспепсические расстройства: тошнота, рвота (до 5%), боль в животе, запор или диарея;
  • Головная боль, головокружение;
  • Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) — до 5% при длительном лечении, около 2% при пульс-терапии; тяжелое токсическое поражение печени наблюдается крайне редко;
  • Аллергические кожные реакции, включая зуд, макулопапулезную экзантему и крапивницу;
  • Эндокринные нарушения: гинекомастия (у мужчин), гипокалиемия, супрессия функции надпочечников;
  • Периферическая нейропатия (парестезии, онемение пальцев — крайне редко);
  • Отрицательный инотропный эффект: может провоцировать декомпенсацию застойной сердечной недостаточности (противопоказан пациентам с выраженной систолической дисфункцией желудочков).

Итраконазол противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Итраконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного белка P-гликопротеина, что обусловливает высокий потенциал клинически значимых межлекарственных взаимодействий.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока (антациды, H2-блокаторы [ранитидин, фамотидин], ингибиторы протонной помпы [омепразол]), существенно ухудшают биодоступность капсул итраконазола. Их прием допустим не ранее чем через 2 часа после итраконазола.

Абсолютно противопоказаны совместные комбинации со следующими препаратами:

  • Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины: симвастатин, ловастатин, аторвастатин) — резкое повышение риска рабдомиолиза и тяжелой миопатии (безопасными альтернативами являются флувастатин, розувастатин, правастатин);
  • Цизаприд;
  • Мидазолам, триазолам (пероральные формы);
  • Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов второго поколения: астемизол, терфенадин (риск развития фатальных желудочковых аритмий, пируэтной тахикардии).

Итраконазол может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и прямых оральных антикоагулянтов (дабигатран), повышая риск кровотечений.

Препараты, требующие снижения дозы и клинического мониторинга при одновременном приеме:

  • Варфарин;
  • Дигоксин;
  • Метилпреднизолон, дексаметазон;
  • Циклоспорин;
  • Такролимус;
  • Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин);
  • Блокаторы медленных кальциевых каналов (дигидропиридины, верапамил);
  • Пероральные сахароснижающие средства группы производных сульфонилмочевины (гликлазид, глибенкламид).

Препараты, значительно снижающие концентрацию итраконазола в крови (индукторы CYP3A4):

  • Рифампицин, рифабутин;
  • Изониазид;
  • Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал.

Итраконазол не оказывает клинически значимого влияния на эффективность комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Проблема резистентности к антимикотикам

В последние годы во всем мире (особенно в странах Южной Азии) регистрируется нарастающая резистентность дерматофитов (в частности, *Trichophyton indotineae*) к системным триазолам и аллиламинам (тербинафину).

При распространенных, торпидных к стандартной терапии микозах гладкой кожи следует подозревать резистентные штаммы. В таких ситуациях рекомендуется проведение микологического посева с определением минимальной ингибирующей концентрации (МИК) противогрибковых средств.

Подробнее см. в статье: Устойчивость к противогрибковым препаратам.

Официальные государственные инструкции к лекарственным препаратам являются приоритетным источником информации об их показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с актуальным Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) вашей страны.

Литература

  1. Kim DJ, Kim J, Spaunhurst K, Montoya J, Khodosh R, Chandra K, Fu T, Gilliam A, Molgo M, Beachy PA, Tang JY. Open-label, exploratory phase II trial of oral itraconazole for the treatment of basal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):745–51. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9525. PubMed
  2. Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA. Itraconazole, a commonly used antifungal that inhibits Hedgehog pathway activity and cancer growth. Cancer Cell. 2010 Apr 13;17(4):388–99. doi: 10.1016/j.ccr.2010.02.027. PubMed

Дополнительные материалы на DermNet