Что такое резистентность к противогрибковым препаратам?

Ранее считалось, что приобретенная резистентность дерматофитов к антимикотическим препаратам (как для наружного, так и для системного применения) встречается крайне редко. Однако во всем мире отмечается неуклонный рост устойчивости грибковых патогенов.

С 2015 года на территории Индийского субконтинента регистрируется эпидемическое распространение рефрактерных и устойчивых к тербинафину дерматофитий. За последние годы 85% стран Европы также сообщили о клинически и/или микологически подтвержденных случаях тербинафин-резистентного дерматомикоза. Хотя наиболее изучена устойчивость к тербинафину, все большее распространение приобретает резистентность к гризеофульвину и противогрибковым средствам группы триазолов (азолов).

Распространенный микоз гладкой кожи (tinea corporis), прогрессирующий на фоне перорального приема тербинафина, должен вызывать настороженность в отношении резистентности к антимикотикам.

Что вызывает резистентность к противогрибковым препаратам?

Как и в случае с устойчивостью к антибактериальным препаратам, молекулярные механизмы резистентности могут быть как природными (первичными), так и приобретенными (вторичными).

Тербинафин является противогрибковым препаратом с наибольшим числом зарегистрированных случаев резистентности. Мутации в гене скваленэпоксидазы вызывают утрату функции фермента скваленэпоксидазы, играющего ключевую роль в механизме действия аллиламиновых антимикотиков. Зафиксирована перекрестная резистентность и к другим препаратам группы аллиламинов (бутенафину, нафтифину).

Все чаще регистрируется устойчивость к триазолам (например, к флуконазолу, итраконазолу, вориконазолу), которая, предположительно, обусловлена гиперэкспрессией АВС-транспортеров (эффлюксных насосов), выводящих лекарственные средства во внеклеточное пространство. Тревогу вызывает тот факт, что некоторые виды дерматофитов демонстрируют сочетанную резистентность как к аллиламинам, так и к триазолам.

Гризеофульвин подавляет рост грибов за счет ингибирования сборки микротрубочек веретена деления. Случаи устойчивости к гризеофульвину регистрируются спорадически еще с 1960-х годов.

Существует обоснованное мнение, что широкая доступность и бесконтрольное применение комбинированных топических средств с фиксированными дозировками высокоактивных глюкокортикостероидов, антибиотиков и противогрибковых компонентов привели к селекции и распространению резистентных штаммов дерматофитов.

Какие виды дерматофитов приобрели устойчивость?

Резистентность к тербинафину выявлена у следующих видов микроорганизмов:

  • Trichophyton rubrum (T. rubrum);
  • Trichophyton indotineae (T. indotineae);
  • Видовой комплекс Trichophyton mentagrophytes/interdigitale.

В настоящее время ведутся дискуссии относительно точной таксономии резистентных видов дерматофитов: одни исследователи выделяют Trichophyton indotineae в качестве доминирующего самостоятельного вида, другие считают его новой разновидностью комплекса Trichophyton mentagrophytes/interdigitale.

Насколько распространена резистентность к антимикотикам?

Точные эпидемиологические масштабы неизвестны, поскольку тестирование на чувствительность к антимикотикам не входит в рутинную практику. Однако крупное многоцентровое исследование в Индии показало, что 71% выделенных культур T. interdigitale были резистентны к тербинафину.

Авторы исследования отметили, что устойчивость к триазолам парадоксально чаще встречалась среди чувствительных к тербинафину штаммов, чем среди резистентных.

Данная проблема становится все более актуальной и привлекает внимание клиницистов в неэндемичных регионах Европы и США.

Каковы клинические проявления резистентности к антимикотикам?

В эндемичных регионах Индийского субконтинента резистентные изоляты вызывают:

  • Обширные, мультифокальные поражения поверхностных слоев кожи (паховая область, межпальцевые складки стоп, ногтевые пластины, подошвы, кожа живота, подмышечные впадины и лицо);
  • Отсутствие клинического ответа на стандартные дозы системных противогрибковых препаратов;
  • Быстрое рецидивирование инфекции после завершения курса терапии.

В неэндемичных регионах клиническая картина схожа, однако в анамнезе у пациентов часто выявляются поездки в эндемичные страны или тесный контакт с лицами, проживавшими там.

Как диагностируется резистентность к противогрибковым препаратам?

Диагноз устанавливается на основании клинической настороженности и данных лабораторных исследований.

Клинические критерии подозрения на резистентность:

  • Большая площадь и диссеминированный характер высыпаний;
  • Отсутствие эффекта от пероральной антимикотической терапии;
  • Часто рецидивирующее течение заболевания;
  • Пребывание или проживание в эндемичных регионах.

Культуральное исследование и определение чувствительности (антимикотикограмма):

  • Позволяет определить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) противогрибкового препарата;
  • Метод недоступен в большинстве рутинных микробиологических лабораторий и в странах с ограниченными ресурсами здравоохранения, где даже стандартная микологическая диагностика может быть финансово недоступна для пациентов.

Тестирование мутаций в «горячих точках» (hot-spot mutation testing):

  • На сегодняшний день описано уже более 16 различных мутаций, ассоциированных с устойчивостью только к одному тербинафину.

Как лечить резистентные микотические инфекции?

Тактика ведения таких пациентов пока находится в процессе стандартизации. Тестирование на чувствительность к антимикотикам постепенно стандартизируется, становится все более доступным в ряде стран и должно служить основой для рационального выбора последующей терапии.

При выявленной устойчивости к тербинафину препаратом выбора считается итраконазол; при этом рекомендуется назначение более длительных курсов в дозах, превышающих стандартные терапевтические.

Библиография

  • Arendrup MC, Jørgensen KM, Guinea J, et al. Multicentre validation of a EUCAST method for the antifungal susceptibility testing of microconidia-forming dermatophytes. J Antimicrob Chemother. 2020;75(7):1807–19. doi:10.1093/jac/dkaa111. Journal
  • Caplan AS, Todd GC, Zhu Y, et al. Clinical Course, Antifungal Susceptibility, and Genomic Sequencing of Trichophyton indotineae. JAMA Dermatol. 2024;160(7):701-709. Journal
  • Ebert A, Monod M, Salamin K, et al. Alarming India-wide phenomenon of antifungal resistance in dermatophytes: A multicentre study. Mycoses. 2020;63(7):717-728. doi:10.1111/myc.13091. Journal
  • Chen X, Jiang X, Yang M, et al. Systemic antifungal therapy for tinea capitis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(5):CD004685. Published 2016 May 12. doi:10.1002/14651858.CD004685.pub3. PubMed Central
  • Mukherjee PK, Leidich SD, Isham N, Leitner I, Ryder NS, Ghannoum MA. Clinical Trichophyton rubrum strain exhibiting primary resistance to terbinafine. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(1):82–6. doi:10.1128/AAC.47.1.82-86.2003. Journal
  • Pai V, Ganavalli A, Kikkeri NN. Antifungal Resistance in Dermatology. Indian J Dermatol. 2018;63(5):361–8. doi:10.4103/ijd.IJD_131_17. Journal
  • Sacheli R, Hayette MP. Antifungal Resistance in Dermatophytes: Genetic Considerations, Clinical Presentations and Alternative Therapies. J Fungi (Basel). 2021;7(11):983. Published 2021 Nov 18. doi:10.3390/jof7110983. Journal
  • Saunte DML, Pereiro-Ferreirós M, Rodríguez-Cerdeira C, et al. Emerging antifungal treatment failure of dermatophytosis in Europe: take care or it may become endemic. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(7):1582-1586. doi:10.1111/jdv.17241. Journal

В разделе DermNet

Другие веб-ресурсы

Книги по заболеваниям кожи