Что такое кетоконазол?

Кетоконазол — противогрибковый препарат из группы производных имидазола, применяемый для лечения грибковых инфекций. Механизм действия кетоконазола заключается в ингибировании грибковых ферментов цитохрома P450, что блокирует синтез эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. В Новой Зеландии он выпускается в форме шампуня и крема.

Кетоконазол активен в отношении широкого спектра патогенных грибов, включая:

Кетоконазол 2% крем (например, Низорал®) для ежедневного нанесения и 2% шампунь (Низорал®, Себизол®), применяемый дважды в неделю, используются для терапии себорейного дерматита — распространенного эритематозно-сквамозного дерматоза волосистой части головы и лица. Препараты отпускаются как по рецепту, так и без рецепта врача в аптечных сетях. Топические формы кетоконазола безопасны.

Пероральный кетоконазол

Применение таблетированных форм кетоконазола было прекращено в Новой Зеландии 1 декабря 2013 года. Поскольку препарат все еще может быть доступен в некоторых других странах, ниже представлена общая информация о системной форме.

Кетоконазол проникает в поверхностные слои кожи с системным кровотоком, а также выделяется с потом и кожным салом. В тканях кожи создаются высокие концентрации препарата, что обуславливает его эффективность при лечении поверхностных микозов.

Режим дозирования для взрослых обычно составляет от 200 до 400 мг в сутки перорально курсом от 2 до 8 недель (при отрубевидном лишае может быть эффективен однократный прием высокой дозы). Терапия онихомикозов может продолжаться до 12 месяцев.

Доза для детей с массой тела менее 20 кг обычно составляет 50 мг в сутки, а при массе тела 20–40 кг — 100 мг в сутки.

Биодоступность перорального препарата повышается при приеме с жирной пищей или кислыми напитками (например, апельсиновым соком). Препарат связывается с белками плазмы крови (преимущественно альбумином) и широко распределяется в тканях организма. Период полувыведения из плазмы составляет от 3 до 10 часов. Препарат выводится с калом и мочой как в неизмененном виде, так и после биотрансформации в печени в неактивные метаболиты.

Побочные эффекты перорального кетоконазола

Главным фактором риска при приеме кетоконазола является высокая гепатотоксичность, которая чаще развивается при длительном курсовом приеме (в течение нескольких недель). К побочным эффектам относятся:

  • Тошнота и рвота;
  • Запор;
  • Головная боль;
  • Головокружение;
  • Повышение показателей функциональных печеночных проб (наблюдается у 15% пациентов); тяжелый лекарственный гепатит развивается с частотой 1:10 000 случаев и в редких случаях может приводить к летальному исходу;
  • Надпочечниковая недостаточность: кетоконазол снижает эндогенную продукцию кортизола;
  • Аллергические реакции со стороны кожи, включая крапивницу;
  • Эндокринные нарушения: гинекомастия у мужчин, алопеция и эректильная дисфункция. Препарат может усугублять течение первичной надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона).

Кетоконазол строго противопоказан во время беременности. Препарат экскретируется в грудное молоко в следовых количествах, однако его применение в период лактации допускается только по абсолютным жизненным показаниям.

Лекарственные взаимодействия кетоконазола

Кетоконазол является мощным ингибитором P-гликопротеина и изоферментов цитохрома CYP3A4, что может приводить к тяжелым межлекарственным взаимодействиям:

  • Кетоконазол противопоказан к совместному приему с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином; при совместном назначении с аторвастатином требуется снижение дозы последнего. Токсичность комбинации проявляется миалгией и рабдомиолизом. При необходимости длительной сочетанной терапии альтернативными статинами выбора являются флувастатин, правастатин и розувастатин.
  • Препарат противопоказан к одновременному применению с пероральным антикоагулянтом дабигатраном из-за высокого риска фатальных кровотечений.

Поскольку абсорбция кетоконазола требует кислой среды в желудке, антациды, H2-гистаминоблокаторы (циметидин, фамотидин, ранитидин) и ингибиторы протонной помпы (омепразол) не следует принимать в течение 2 часов после приема кетоконазола.

Кетоконазол в сочетании с алкоголем вызывает дисульфирамоподобную реакцию, сопровождающуюся выраженной тошнотой, рвотой и гиперемией лица.

Кетоконазол повышает плазменную концентрацию и усиливает фармакологические эффекты следующих препаратов:

  • Варфарин;
  • Метилпреднизолон;
  • Цизаприд;
  • Антигистаминные препараты астемизол и терфенадин;
  • Циклоспорин;
  • Мидазолам, триазолам;
  • Бусульфан;
  • Пероральные сахароснижающие средства группы производных сульфонилмочевины (толбутамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид).

Следующие лекарственные средства вызывают выраженное снижение концентрации кетоконазола в плазме крови:

Считается, что кетоконазол не взаимодействует с комбинированными пероральными контрацептивами.

Устойчивость к антимикотикам

В последние годы резистентность грибковых патогенов к топическим и системным аллиламинам и азолам стала серьезной клинической проблемой, особенно в странах Индийского субконтинента.

Распространенные, торпидные к стандартной терапии дерматофитии требуют настороженности в отношении лекарственной устойчивости. По возможности рекомендуется выполнять микологический посев с определением чувствительности возбудителя и минимальной подавляющей концентрации (МПК) для подбора таргетного антимикотика.

Для получения дополнительной информации см. раздел Устойчивость к противогрибковым препаратам.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным источником актуальной информации о показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официальными справочниками лекарственных средств, зарегистрированными в вашей стране.