Антикоагулянты и антиагреганты в дерматохирургии

Что такое антикоагулянты и антиагреганты?

Антикоагулянты и антиагреганты (антитромбоцитарные препараты) в обиходе нередко называют «средствами для разжижения крови», хотя строго говоря, они не изменяют её вязкость. Данные лекарственные средства применяются для предотвращения избыточного тромбообразования.

Как формируются тромбы?

Формирование тромба является частью сложного каскада реакций, известного как гемостаз, который предотвращает кровопотерю при внешних или внутренних повреждениях тканей.

• Кровеносные сосуды сужаются (вазоконстрикция) для уменьшения локального кровотока.
• Кровяные пластинки (тромбоциты) агрегируют между собой, закрывая дефект сосудистой стенки. Они синтезируют тромбоксан, который привлекает дополнительные тромбоциты в зону повреждения.
• В области раны высвобождается тканевой тромбопластин, запускающий каскад коагуляции.
• Коагуляционный каскад включает 12 факторов свертывания крови (белков плазмы), которые под действием фермента тромбина переводят растворимый фибриноген в нерастворимую сеть фибриновых нитей.
• Для реализации этого процесса необходимы витамин K и ионы кальция.
• Избыточное тромбообразование ограничивается естественными антикоагулянтами: антитромбином III, протеином C и протеином S.

Что происходит при избыточном тромбообразовании?

При гиперкоагуляции формируется патологический тромб, способный полностью перекрыть просвет кровеносного сосуда и нарушить нормальный кровоток. Данное состояние называется тромбозом.

Фрагмент тромба может оторваться и трансформироваться в эмбол, который током крови переносится в сосуды меньшего калибра, вызывая их окклюзию.

Тромбы, формирующиеся в артериях, состоят преимущественно из тромбоцитов с небольшим содержанием фибрина («белые тромбы»). Они могут приводить к следующим состояниям:

• Ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА);
• Инфаркт миокарда;
• Острая окклюзия периферических артерий с развитием гангрены;
• Инфаркты внутренних органов (почки, селезенка, кишечник).

Тромбы, образующиеся в венах крупного калибра, состоят преимущественно из фибрина с относительно небольшим количеством тромбоцитов («красные тромбы»). Они вызывают:

• Тромбоз глубоких вен (ТГВ);
• Тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).

Причины развития тромбозов и эмболий

Тромбоэмболические заболевания развиваются вследствие генетических и приобретенных факторов. К ним относятся:

• Наследственный дефицит антитромбина, протеина C или протеина S;
• Ожирение и метаболический синдром;
• Курение;
• Замедление кровотока на фоне атеросклероза (отложение холестерина и солей кальция на стенках артерий) или отморожений;
• Длительный постельный режим (например, после операций или во время тяжелых заболеваний);
• Обширные ортопедические операции, особенно эндопротезирование тазобедренного и коленного суставов;
• Длительные перелеты или поездки на автотранспорте;
• Нарушения сердечного ритма (в частности, фибрилляция предсердий);
• Искусственные клапаны сердца или врожденные пороки сердца;
• Антифосфолипидный синдром;
• Беременность или терапия эстрогенами (например, комбинированные оральные контрацептивы);
• Препараты с гемостатическим действием (например, транексамовая кислота, апротинин).

Пациентам с высоким риском тромбообразования назначают один или несколько оральных антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики инсульта, инфаркта миокарда и тромбоза глубоких вен.

• Антиагреганты препятствуют адгезии и агрегации тромбоцитов.
• Антикоагулянты блокируют плазменные факторы свертывания.

Уровень антитромботической активности должен удерживаться в пределах терапевтического диапазона во избежание геморрагических осложнений.

Подробнее об антиагрегантах

Антиагреганты подавляют синтез тромбоксана и используются преимущественно для вторичной профилактики инсультов и инфарктов. Наиболее часто назначаемым антиагрегантом является ацетилсалициловая кислота (аспирин) в низких дозах. К другим представителям группы относятся:

• Дипиридамол;
• Клопидогрел;
• Прасугрел;
• Тикагрелор;
• Тиклопидин.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), необходимую для синтеза простагландинов и тромбоксана, и характеризуется длительным сохранением эффекта на протяжении всего жизненного цикла тромбоцита.

Клопидогрел, прасугрел, тикагрелор и тиклопидин являются блокаторами рецепторов АДФ (P2Y12), прерывая активацию тромбоцитов и их перекрестное связывание.

Подробнее об антикоагулянтах

Антикоагулянты применяются преимущественно для лечения и профилактики венозных тромбозов, а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий и наличии механических клапанов сердца. Варфарин — синтетическое производное кумарина. Его применение в качестве антикоагулянта началось с момента одобрения в 1954 году, и он сыграл решающую роль в снижении заболеваемости и смертности от тромбозов.

Особенности варфарина:

• Ингибирует фермент витамин-K-эпоксидредуктазу, снижая печеночный синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X).
• Степень антикоагуляции требует регулярного лабораторного мониторинга по показателю Международного нормализованного отношения (МНО).
• Метаболизируется изоферментом цитохрома CYP2C9 и обладает высокой связывающей способностью с белками плазмы (99%), что приводит к выраженному лекарственному взаимодействию со многими препаратами и биологически активными добавками.
• При неконтролируемом жизнеугрожающем кровотечении на фоне приема варфарина антидотами служат витамин K1 и свежезамороженная плазма (или концентрат протромбинового комплекса).

В ряде европейских стран вместо варфарина традиционно используется фенпрокумон.

Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК / НОАК) включают:

• Дабигатран: прямой ингибитор тромбина (фактора IIa), препятствующий трансформации фибриногена в фибрин;
• Ривароксабан: прямой ингибитор фактора Ха, блокирующий превращение протромбина в тромбин;
• Апиксабан: прямой ингибитор фактора Ха.

По сравнению с варфарином, ПОАК:

• Сопоставимы или превосходят его по эффективности профилактики тромбоэмболий;
• Имеют схожий или более низкий риск тяжелых кровотечений;
• Обладают предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой, что исключает необходимость постоянного лабораторного контроля показателей свертывания;
• Имеют меньше лекарственных взаимодействий (тем не менее, значимы взаимодействия с индукторами и ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина);
• Характеризуются более коротким периодом полувыведения и быстрым наступлением пикового эффекта.

Природные антиагреганты и антикоагулянты

Ряд пищевых продуктов, фитопрепаратов и добавок проявляют собственную антитромбоцитарную и антикоагулянтную активность (включая чеснок, имбирь, гинкго билоба, дудник китайский, пиретрум девичий, рыбий жир, витамин E и др.). Качественных клинических испытаний этих средств недостаточно. Биодобавки и растительные сборы с непредсказуемым действием на гемостаз не следует сочетать с рецептурными антикоагулянтами и антиагрегантами из-за риска потенцирования кровотечений.

Другие продукты богаты витамином K (белокочанная капуста, брюссельская капуста, брокколи, спаржа, шпинат и прочая листовая зелень). Их нерегулярное избыточное употребление снижает эффективность антагонистов витамина K (варфарина).

Влияние антиагрегантов и антикоагулянтов на дерматологическую хирургию

У пациентов, принимающих эти препараты, повышен риск кровотечений, особенно после травм. Проведение хирургических вмешательств на коже сопряжено со следующими рисками:

• Усиление интраоперационной кровоточивости;
• Формирование послеоперационных гематом;
• Некроз и отторжение кожного трансплантата или перемещенного лоскута.

Однако полная отмена антикоагулянтов перед вмешательством резко повышает риск тромбоэмболических осложнений. Возникает клиническая дилемма: прерывать или продолжать терапию?

Исторически хирурги-дерматологи стремились отменять антикоагулянты (варфарин увеличивает риск кровотечения примерно в 7–9 раз). Однако современный доказательный подход опирается на следующие факты:

• Жизнеугрожающие кровотечения в дерматохирургии казуистически редки;
• Общая частота значимых геморрагических осложнений при кожных операциях крайне мала (около 0,89%);
• Интраоперационное кровотечение надежно купируется электрокоагуляцией;
• Послеоперационные гематомы успешно разрешаются в амбулаторных условиях.

При этом установлено, что отмена антикоагулянтов ассоциирована с тяжелыми сердечно-сосудистыми катастрофами:

• Около 24% опрошенных дерматохирургов сталкивались в практике с тромбоэмболическими осложнениями у пациентов после отмены препаратов.
• Ретроспективные данные демонстрируют существенный рост частоты инсультов и ТЭЛА при временном прекращении приема варфарина.

Данные по прямым оральным антикоагулянтам демонстрируют аналогичную закономерность.

Поскольку риск тромбоэмболии для жизни и здоровья значительно перевешивает риск локального кожного кровотечения, в настоящее время рекомендуется продолжать прием антикоагулянтов при малых операциях на коже. Решение принимается индивидуально. При необходимости временной отмены следует учитывать фармакокинетические свойства препаратов (см. таблицу).

Фармакокинетические характеристики антикоагулянтов

Общие клинические рекомендации при проведении кожных операций

Основные положения периоперационного ведения пациентов (по Brown et al.):

• Антикоагулянты и антиагреганты, назначенные с целью вторичной профилактики тромбозов, должны быть продолжены в пред- и периоперационном периоде.
• Необходим тщательный интраоперационный гемостаз (электрокоагуляция, местные гемостатические средства).
• Наложение давящей повязки на 24–48 часов после операции.

Варфарин

• Показатель МНО, определенный незадолго до операции, должен находиться в пределах терапевтического диапазона.
• Вмешательство рекомендуется отложить, если МНО превышает 3,5.
• При выраженном кровотечении, не купируемом компрессией, по жизненным показаниям рассматривается введение свежезамороженной плазмы, концентрата протромбинового комплекса или витамина K1.

Ацетилсалициловая кислота и НПВП

Аспирин (за 10 дней) или НПВП (за 3 дня) могут быть отменены до процедуры только в том случае, если они принимаются с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых событий либо в качестве симптоматического обезболивания. Прием возобновляют через 3 дня после операции.

Другие антикоагулянты и антиагреганты

Дабигатран может быть временно отменен за 12–48 часов до обширных вмешательств с заведомо высоким риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения применяется антидот дабигатрана — идаруцизумаб, а также транексамовая кислота.