Позаконазол (Ноксафил®; Merck and Co., Нью-Джерси, США) — азольный противогрибковый препарат, показанный для:

Механизм действия позаконазола

  • Позаконазол является триазольным противогрибковым средством.
  • Его действие основано на блокировании синтеза эргостерола — ключевого структурного компонента мембраны грибковой клетки.
  • Позаконазол представляет собой мощный ингибитор фермента ланостерол-14α-деметилазы, катализирующего критический этап биосинтеза эргостерола.
  • Клеточные мембраны грибов жизненно важны для их выживания.
  • Они предотвращают проникновение нежелательных веществ в клетку и удерживают внутриклеточное содержимое.
  • При дефиците эргостерола мембрана ослабевает, повреждается, и жизненно важные компоненты клетки гриба выходят наружу.
  • Это приводит к гибели грибов и разрешению инфекционного процесса.

Режим дозирования и способ применения позаконазола

Позаконазол доступен в следующих лекарственных формах:

  • концентрат для приготовления раствора для инфузий (18 мг/мл для пациентов в возрасте 18 лет и старше; одобрен US FDA в 2014 г.);
  • таблетки с замедленным высвобождением (кишечнорастворимые таблетки) (100 мг для пациентов от 13 лет и старше; одобрены US FDA в 2013 г.);
  • суспензия для приема внутрь (40 мг/мл для пациентов от 13 лет и старше; одобрена US FDA в 2006 г.).

Профилактика инвазивных инфекций, вызванных Aspergillus и Candida

  • Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 300 мг позаконазола два раза в сутки в первый день, затем по 300 мг один раз в сутки до разрешения нейтропении или прекращения иммуносупрессии.
  • При применении таблеток с замедленным высвобождением нагрузочная доза составляет 300 мг два раза в сутки в день 1, затем по 300 мг один раз в сутки, начиная со 2-го дня.
  • Суспензия для приема внутрь назначается в дозе 200 мг три раза в сутки до восстановления абсолютного числа нейтрофилов или купирования иммуносупрессии.

Орофарингеальный кандидоз

  • Лечение проводится суспензией для приема внутрь.
  • Нагрузочная доза составляет 100 мг два раза в сутки в 1-й день, затем по 100 мг один раз в сутки в течение 13 дней.

Орофарингеальный кандидоз, рефрактерный к азолам

  • Орофарингеальный кандидоз, резистентный к итраконазолу и/или флуконазолу, можно лечить суспензией позаконазола для приема внутрь.
  • Позаконазол назначается по 400 мг два раза в сутки.
  • Продолжительность терапии определяется тяжестью основного заболевания пациента и клиническим ответом.

Коррекция дозы у особых групп пациентов

  • Фармакокинетика позаконазола в форме суспензии для приема внутрь существенно не меняется при нарушении функции почек.
  • Поэтому коррекции дозы при пероральном приеме у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется.
  • Внутривенного введения позаконазола следует избегать у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, за исключением случаев, когда оценка соотношения «польза/риск» оправдывает его применение.
  • У таких пациентов необходимо тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови; при его повышении следует рассмотреть возможность перехода на пероральный прием препарата.
  • Пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекции дозы позаконазола (как для приема внутрь, так и для инфузий) не требуется.

Противопоказания к применению позаконазола

  • Гиперчувствительность: позаконазол противопоказан лицам с установленной гиперчувствительностью к позаконазолу или другим азольным противогрибковым средствам.
  • Позаконазол является мощным ингибитором печеночных изоферментов цитохрома CYP3A4, поэтому его применение противопоказано одновременно с субстратами CYP3A4, такими как пимозид и хинидин: это приводит к повышению концентрации этих препаратов в плазме, удлинению интервала QTc и развитию пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes).
  • Позаконазол противопоказан в сочетании с алкалоидами спорыньи. Большинство алкалоидов спорыньи являются субстратами CYP3A4, и позаконазол может повышать их концентрацию в плазме (например, эрготамина и дигидроэрготамина), провоцируя эрготизм.
  • Противопоказан одновременный прием с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующимися преимущественно с участием изофермента CYP3A4 (например, аторвастатином, ловастатином и симвастатином), поскольку повышение их концентрации в плазме может привести к рабдомиолизу.

Ссылка на доказательную базу ключевых клинических исследований позаконазола

Потенциальные лекарственные взаимодействия

  • Позаконазол не подвергается клинически значимому метаболизму через систему цитохрома P450 печени. Однако позаконазол ингибирует CYP3A4, поэтому концентрации препаратов, метаболизирующихся данным путем, в плазме могут существенно возрастать при совместном приеме.
  • Сиролимус: одновременное применение позаконазола с сиролимусом повышает концентрацию последнего в крови примерно в 9 раз, что может приводить к выраженной токсичности сиролимуса. Комбинация позаконазола с сиролимусом противопоказана.
  • Такролимус: доказано, что позаконазол значительно увеличивает Cmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») такролимуса. При назначении позаконазола дозу такролимуса следует снизить приблизительно до одной трети от исходной. Необходим частый мониторинг остаточной концентрации такролимуса в цельной крови как во время терапии позаконазолом, так и после ее прекращения с соответствующей коррекцией дозы.
  • Циклоспорин: установлено, что позаконазол повышает концентрацию циклоспорина в цельной крови у пациентов после трансплантации сердца. При инициации терапии позаконазолом рекомендуется снизить дозу циклоспорина примерно до трех четвертей от исходной. Необходим регулярный мониторинг остаточной концентрации циклоспорина в крови.
  • Бензодиазепины: одновременный прием позаконазола и бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, мидазолама, алпразолама, триазолама), может приводить к увеличению их концентрации в плазме. Необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений (седации, угнетения дыхания).
  • Блокаторы кальциевых каналов: позаконазол может повышать уровень в плазме блокаторов кальциевых каналов, являющихся субстратами CYP3A4 (верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин, фелодипин). Рекомендуется регулярный контроль побочных эффектов и токсичности, может потребоваться снижение дозы блокатора кальциевых каналов.
  • Позаконазол метаболизируется путем глюкуронизации ферментами УДФ-глюкуронозилтрансферазы и является субстратом белка-переносчика P-гликопротеина (P-gp). Соответственно, индукторы или ингибиторы этих путей клиренса могут изменять концентрацию позаконазола в крови.
  • Фенитоин: метаболизируется изоферментами CYP3A4 и индуцирует УДФ-глюкуронилтрансферазу. Одновременное применение приводит к росту концентрации фенитоина и резкому падению концентрации позаконазола в плазме. При необходимости совместного назначения требуется регулярный мониторинг на предмет прорыва микотической инфекции, частый контроль концентрации фенитоина и коррекция его дозы.
  • Рифабутин: в дозе 300 мг один раз в сутки снижает Cmax и AUC позаконазола на 43% и 49% соответственно. Позаконазол повышает Cmax и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать комбинированного применения, если потенциальная польза не превышает риск.
  • Клинически значимого влияния на фармакокинетику позаконазола в форме таблеток с замедленным высвобождением при одновременном приеме с антацидами, блокаторами H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (ИПП) не выявлено.
  • Циметидин (блокатор H2-гистаминовых рецепторов) и эзомепразол (ингибитор протонной помпы) при одновременном приеме с суспензией позаконазола приводят к снижению его концентрации в плазме крови. При необходимости совместного применения требуется тщательный мониторинг признаков прогрессирования или рецидива грибковой инфекции.

Побочные эффекты позаконазола

  • Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях при внутривенном введении позаконазола в дозе 300 мг один раз в сутки, были: диарея (32%), гипокалиемия (22%), пирексия (21%) и тошнота (19%). Спектр реакций соответствовал профилю безопасности суспензии для приема внутрь.
  • Наиболее частыми нежелательными реакциями (>25%) при приеме позаконазола в кишечнорастворимых таблетках по 300 мг один раз в сутки были диарея, пирексия и тошнота; инфекции верхних дыхательных путей отмечались у 2,5% пациентов.
  • Основной нежелательной реакцией, приводившей к отмене кишечнорастворимых таблеток позаконазола (300 мг 1 раз в сутки), была тошнота (2%).

Применение при беременности

  • Адекватных и строго контролируемых исследований применения позаконазола у беременных женщин не проводилось.
  • Позаконазол следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

  • Неизвестно, проникает ли позаконазол или его метаболиты в грудное молоко человека.
  • Женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на период лечения препаратом.

Применение в педиатрии

  • Безопасность и эффективность позаконазола в форме раствора для внутривенного введения у пациентов младше 18 лет не установлены.
  • В возрастной группе от 13 до 17 лет профиль безопасности суспензии позаконазола для приема внутрь в дозе 600 мг/сут при терапии инвазивных микозов был сопоставим с профилем у взрослых пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста

  • В ходе клинических исследований различий в безопасности и эффективности раствора для инфузий, таблеток с замедленным высвобождением и суспензии позаконазола между пожилыми (>65 лет) и молодыми пациентами обнаружено не было.

Резистентность к противогрибковым препаратам

В последние годы серьезную проблему приобрела устойчивость дерматофитов к топическим и пероральным антимикотикам из групп аллиламинов и триазолов, особенно на Индийском субконтиненте.

Обширное поражение кожи дерматофитами, рефрактерное к стандартной терапии, должно вызывать подозрение на резистентность. По возможности следует проводить микологическое культуральное исследование и определять минимальную подавляющую концентрацию (МПК) противогрибковых средств для подбора таргетной фармакотерапии.

Для получения дополнительной информации см. раздел резистентность к антимикотикам.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются основным источником достоверной информации о препарате, включая утвержденные показания, схемы дозирования и профиль безопасности. Уточняйте действующую инструкцию, зарегистрированную в вашей стране.