Позаконазол (Ноксафил / NOXAFIL®) показан для лечения следующих инвазивных микозов (инвазивных грибковых инфекций) у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

Позаконазол также показан для:

Клинические исследования

Профилактика инфекций, вызванных Aspergillus и Candida, суспензией позаконазола для приема внутрь

  • Было проведено два крупных рандомизированных контролируемых исследования по оценке эффективности позаконазола в качестве первичной профилактики инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) у пациентов группы высокого риска.
  • В первом исследовании (рандомизированном двойном слепом) сравнивали суспензию позаконазола для приема внутрь (200 мг три раза в сутки) с капсулами флуконазола (400 мг один раз в сутки) для профилактики ИГИ у реципиентов аллогенного трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [1,2].
  • Первичной конечной точкой эффективности была частота доказанных/вероятных ИГИ через 16 недель после рандомизации по оценке независимого заслепленного экспертного комитета.
  • Ключевой вторичной конечной точкой была частота доказанных/вероятных ИГИ в течение периода терапии (от первой дозы до последней дозы исследуемого препарата + 7 дней).
  • Средняя продолжительность терапии была сопоставима между двумя группами (80 дней — позаконазол; 77 дней — флуконазол).
  • Во втором исследовании (рандомизированном с заслеплением исследователей, оценивающих результаты) сравнивали суспензию позаконазола для приема внутрь (200 мг три раза в сутки) с суспензией флуконазола (400 мг один раз в сутки) или раствором итраконазола для приема внутрь (200 мг два раза в сутки) для профилактики ИГИ у пациентов с нейтропенией, получавших цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза или миелодиспластических синдромов [3].
  • Первичной конечной точкой эффективности являлась частота доказанных/вероятных ИГИ в течение периода активной терапии.
  • Ключевой вторичной конечной точкой была частота доказанных/вероятных ИГИ через 100 дней после рандомизации.
  • Средняя продолжительность терапии была сопоставима в обеих группах (29 дней — позаконазол; 25 дней — флуконазол/итраконазол).
  • В обоих профилактических исследованиях наиболее частой «прорывной» инфекцией был аспергиллез. У пациентов, получавших позаконазол, отмечалось достоверно меньшее число прорывных инфекций, вызванных Aspergillus, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими флуконазол или итраконазол.
  • В исследовании 2 было зафиксировано статистически значимое снижение общей смертности от всех причин в пользу позаконазола [позаконазол 49/304 (16%) против флуконазола/итраконазола 67/298 (22%), p = 0,048]. Согласно оценкам по методу Каплана-Мейера, вероятность выживания к 100-му дню после рандомизации была существенно выше среди пациентов, принимавших позаконазол.
  • В исследовании 1 показатели общей смертности были сопоставимы (позаконазол — 25% против флуконазола — 28%), однако доля летальных исходов, непосредственно связанных с ИГИ, была достоверно ниже в группе позаконазола (4/301) по сравнению с группой флуконазола (12/299; p = 0,0413).
  • В таблице 1 суммированы результаты обоих исследований.

* В исследовании 2 данный период определялся от момента рандомизации до приема последней дозы препарата плюс 7 дней; в исследовании 1 — от приема первой до последней дозы исследуемого препарата плюс 7 дней.

** В исследовании 2 период составлял от рандомизации до 100 дней после нее; в исследовании 1 — от исходного уровня до 111 дней. а) флуконазол (исследование 1); флуконазол/итраконазол (исследование 2).

Лечение азол-чувствительного орофарингеального кандидоза

  • Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование проводилось с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с азол-чувствительным орофарингеальным кандидозом (ОФК).
  • Первичным критерием эффективности служила частота клинического успеха (полное излечение или улучшение) через 14 дней терапии [4].
  • Пациенты получали суспензию позаконазола или флуконазола для приема внутрь (оба препарата назначались по следующей схеме: 100 мг два раза в сутки в 1-й день, затем по 100 мг один раз в сутки в течение 13 дней).
  • Позаконазол и флуконазол продемонстрировали эквивалентные показатели клинического успеха как на 14-й день, так и через 4 недели после завершения терапии.
  • Тем не менее, позаконазол показал достоверно более высокую частоту стойкого микологического ответа по сравнению с флуконазолом.
  • Результаты обобщены в таблице 2.

(a) Частота клинического успеха определялась как отношение числа пациентов с зафиксированным клиническим ответом (излечение или улучшение) к общему числу пациентов, подлежащих анализу.

(b) Частота микологического ответа определялась как доля пациентов с микологическим успехом (≤ 20 КОЕ/мл) от общего числа пациентов, включенных в анализ.

** p = 0,04

Лечение азол-рефрактерного орофарингеального кандидоза

  • Эпизод ОФК расценивался как рефрактерный при отсутствии улучшения или при прогрессировании заболевания после стандартного курса терапии флуконазолом в дозе ≥ 100 мг/сут в течение не менее 10 последовательных дней или итраконазолом в дозе 200 мг/сут в течение не менее 10 дней подряд, при условии, что перерыв между отменой предшествующей терапии и началом приема позаконазола составлял не более 14 дней.
  • В открытом исследовании 89 пациентов с ВИЧ-инфекцией соответствовали строгим критериям рефрактерного ОФК [5].
  • 45 участников получали суспензию позаконазола по 400 мг два раза в сутки в течение 3 дней, затем по 400 мг один раз в сутки в течение 25 дней с возможностью продолжения приема в рамках 3-месячного поддерживающего периода.
  • После изменения протокола дозирования еще 44 пациента получали позаконазол по 400 мг два раза в сутки в течение 28 дней.
  • Эффективность оценивалась по частоте клинического успеха (излечение или улучшение) через 4 недели терапии.
  • Общая частота клинического успеха составила 74,2%.
  • Эффективность исходного и модифицированного режимов дозирования была сопоставима (73,3% и 75,0% соответственно).

Лечение инвазивного аспергиллеза

  • Эффективность и преимущества позаконазола в отношении выживаемости при лечении инвазивного аспергиллеза, рефрактерного к амфотерицину B (включая липидные комплексы), итраконазолу или вориконазолу, либо при их непереносимости, были продемонстрированы на 107 пациентах в рамках исследования терапии спасения (salvage therapy) [6].
  • Пациенты принимали позаконазол в дозе 800 мг/сут, разделенной на несколько приемов, на протяжении до 585 дней.
  • Большинство пациентов имели тяжелый иммунодефицит на фоне онкогематологических заболеваний (включая трансплантацию костного мозга), трансплантации солидных органов, солидных опухолей и/или СПИДа.
  • Успехом терапии считалось полное исчезновение (полный ответ) или значимое клиническое улучшение (частичный ответ) всех симптомов, клинических проявлений и рентгенологических признаков грибковой инфекции. Стабилизация процесса и прогрессирование расценивались как отсутствие ответа.
  • Независимый комитет экспертов в слепом режиме сопоставил данные пациентов (диагноз, рефрактерность, непереносимость предшествующего лечения, клинический исход) с внешней контрольной группой из 86 пациентов, получавших стандартную терапию в тех же центрах и в тот же временной период.
  • В большинстве случаев аспергиллез был признан рефрактерным как в группе позаконазола (88%), так и в группе внешнего контроля (79%).
  • К первому году выживаемость в группе позаконазола составила 38% по сравнению с 22% в контрольной группе.
  • Поскольку исследование не являлось проспективным рандомизированным, любые сопоставления с контрольной когортой следует интерпретировать с учетом данного ограничения.
  • Результаты обобщены в таблице 3.

Лечение кокцидиоидомикоза

  • Эффективность позаконазола в первичной терапии неменингеального кокцидиоидомикоза была показана у 15 пациентов в открытом несравнительном исследовании при назначении препарата в дозе 400 мг в сутки в течение 6 месяцев [7].
  • Удовлетворительный ответ (улучшение не менее чем на 50% по шкале Cocci, разработанной рабочей группой по кокцидиоидомикозу) был достигнут у 12 из 15 пациентов (80%) в среднем через 4 месяца лечения позаконазолом.
  • В отдельном открытом несравнительном исследовании безопасность и эффективность позаконазола в дозе 400 мг два раза в сутки изучались у 16 пациентов с инфекцией, рефрактерной к стандартным препаратам.
  • Большинство из них до назначения позаконазола на протяжении месяцев или лет получали амфотерицин B (включая липидные формы) и/или итраконазол либо флуконазол.
  • К концу терапии позаконазолом удовлетворительный клинический ответ (полное или частичное разрешение исходных проявлений) по заключению независимого комитета был достигнут у 11 из 16 пациентов (69%).
  • У одного пациента с поражением ЦНС, не ответившим на флуконазол, стойкий клинический эффект был достигнут после 12 месяцев терапии позаконазолом.

Безопасность длительного применения позаконазола

  • Был проведен анализ данных по профилю безопасности позаконазола, полученных в ходе клинических испытаний II/III фазы [8].
  • Регистрировалась частота нежелательных явлений, возникших во время лечения, связанных с препаратом реакций, серьезных нежелательных явлений и отклонений лабораторных показателей.
  • В общей сложности позаконазол получили 428 пациентов с рефрактерными инвазивными микозами (n = 362) или фебрильной нейтропенией (n = 66).
  • 109 из них получали препарат на протяжении 6 месяцев и менее.
  • Наиболее частыми связанными с терапией нежелательными реакциями были тошнота (8%) и рвота (6%).
  • Связанные с лечением серьезные нежелательные явления отмечались у 8% пациентов, включая удлинение интервала QT/QTc (1%) и повышение активности печеночных ферментов (2%).
  • Частота связанных с терапией нежелательных явлений была сопоставима среди пациентов, получавших позаконазол более 6 месяцев и 6 месяцев или менее.

Применение в педиатрической практике

  • Итраконазол, вориконазол и позаконазол продемонстрировали сопоставимую эффективность при профилактике микозов у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [9].
  • В исследование вошли 50 детей и подростков (младше 18 лет), получавших итраконазол в дозе 2 × 5 мг/кг/сут, вориконазол 2 × 100 мг/сут (при массе тела менее 40 кг) или 2 × 200 мг/сут (при массе тела более 40 кг). Доза позаконазола составляла 3 × 4 мг/кг/сут.
  • Ни у одного из включенных пациентов до трансплантации не было инвазивных грибковых инфекций в анамнезе.
  • Период наблюдения составлял от дня, предшествующего началу монопрофилактики, до 2 недель после завершения курса приема противогрибкового средства (максимум до 220 дней после алло-ТГСК).
  • Ни в одной из трех групп не было зарегистрировано случаев доказанной или вероятной инвазивной грибковой инфекции (по критериям EORTC/MSG).
  • Возможные инвазивные микозы были выявлены у 2 из 50 детей (4%) в группе итраконазола и у 3 из 50 (6%) в группе вориконазола. В группе позаконазола возможных случаев инфекции зарегистрировано не было.
  • Для окончательных выводов об относительной эффективности требуется анализ на более многочисленной когорте пациентов.

Таблетки и суспензия позаконазола у детей после ТГСК

  • У 63 педиатрических пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших профилактику позаконазолом после ТГСК, оценивали эффективность, переносимость и безопасность лекарственных форм [10].
  • 31 пациент принимал суспензию позаконазола для приема внутрь, а 32 пациента получали препарат в таблетках на срок до 200 дней после трансплантации.
  • Ни в одной из групп не зафиксировано случаев возможной, вероятной или доказанной инвазивной грибковой инфекции.
  • Остаточная концентрация позаконазола в плазме крови (Cmin) была достоверно выше в группе таблетированной формы на всех контрольных точках.
  • Частота нежелательных явлений была одинаково низкой в обеих группах.
  • Уже на 3-й день терапии таблетками более чем в 50% проб остаточная концентрация превышала 500 нг/мл, тогда как при приеме суспензии данный уровень достигался лишь к 14-му дню.
  • Применение таблеток позаконазола показало себя безопасным, эффективным и удобным методом антимикотической профилактики у детей после ТГСК.

Место позаконазола в клинической практике

  • Позаконазол доступен в форме раствора для инфузий (18 мг/мл для пациентов старше 18 лет; одобрен FDA в 2014 г.), таблеток с пролонгированным (замедленным) высвобождением (100 мг для пациентов с 13 лет; одобрен FDA в 2013 г.) и суспензии для приема внутрь (40 мг/мл для пациентов с 13 лет; одобрен FDA в 2006 г.) для терапии орофарингеального кандидоза, а также для лечения и профилактики инвазивных микозов.
  • В странах Европы и Великобритании таблетки и суспензия одобрены по тем же показаниям.
  • Суспензия и таблетки позаконазола не являются взаимозаменяемыми на миллиграммной основе из-за различий в фармакокинетике и биодоступности, что требует строгого соблюдения режима дозирования для каждой лекарственной формы.
  • Фармакоэкономические расчеты с точки зрения плательщиков здравоохранения показывают, что профилактическое применение позаконазола экономически целесообразно и доминирует по соотношению «затраты/эффективность» над терапией флуконазолом или итраконазолом у больных с нейтропенией на фоне ОМЛ/МДС, а также над флуконазолом у пациентов с болезнью «трансплантат против хозяина».

Официальные инструкции по медицинскому применению препаратов служат основным источником информации об одобренных показаниях, дозировках и профиле безопасности. Перед назначением сверяйтесь с актуальными национальными формулярами и реестрами лекарственных средств.

Литература

  1. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langston A, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356: 335–47. DOI: 10.1056/NEJMoa061098. PubMed
  2. Prescribing information (posaconazole US Label). PDF file. Available from: www.merck.com/product/usa/pi_circulars/n/noxafil/noxafil_pi.pdf.
  3. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356: 348–59. DOI: 10.1056/NEJMoa061094. Journal
  4. Vazquez JA, Skiest DJ, Nieto L, Northland R, Sanne I, Gogate J, Greaves W, Isaacs R. A multicenter randomized trial evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin Infect Dis 2006; 42: 1179–86. DOI: 10.1086/501457. PubMed
  5. Skiest DJ, Vazquez JA, Anstead GM, Graybill JR et al. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection. Clin Infect Dis 2007; 44: 607–14. DOI: 10.1086/511039. PubMed
  6. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007; 44: 2–12. DOI: 10.1086/508774. PubMed
  7. Stevens DA, Rendon A, Gaona-Flores V, Catanzaro A, Anstead G, et al. Posaconazole Therapy for Chronic Refractory Coccidioidomycosis. Chest 2007; 132: 952–8. DOI: 10.1378/chest.07-0114. PubMed
  8. Raad II, Graybill JR, Bustamante AB, Cornely OA, et al. Safety of long-term oral posaconazole use in the treatment of refractory invasive fungal infections. Clin Infect Dis 2006; 42: 1726–34. DOI: 10.1086/504328. PubMed
  9. Döring M, Blume O, Haufe S, et al. Comparison of itraconazole, voriconazole, and posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33: 629–38. DOI: 10.1007/s10096-013-1998-2. PubMed
  10. Döring M, Cabanillas Stanchi KM, Queudeville M, Feucht J et al. Efficacy, Safety and Feasibility of Antifungal Prophylaxis With Posaconazole Tablet in Paediatric Patients After Haematopoietic Stem cell transplantation. J Cancer Res Clin Oncol 2017; 143: 1281–92. DOI: 10.1007/s00432-017-2369-7. PubMed