Что такое криптококкоз?

Криптококкоз — это тяжелая инвазивная грибковая инфекция, вызываемая преимущественно двумя видами инкапсулированных дрожжеподобных грибов: Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii.

Криптококкоз представляет серьезную проблему для глобального здравоохранения из-за высоких показателей заболеваемости и смертности, особенно в регионах с ограниченным доступом к эффективной противогрибковой терапии.

Кто подвержен заражению криптококкозом?

Cryptococcus neoformans считается оппортунистическим патогеном и поражает преимущественно лиц с иммунодефицитом.

Причины иммунодефицита, наиболее часто ассоциированные с криптококкозом:

В отличие от него, Cryptococcus gattii способен вызывать криптококкоз у лиц с сохранным иммунитетом (иммунокомпетентных).

И C. neoformans, и C. gattii распространены повсеместно, активно размножаясь в теплом и влажном климате. Высокая частота инфицирования регистрируется в странах Африки к югу от Сахары, Юго-Восточной Азии и отдельных регионах Америки.

Криптококковое поражение центральной нервной системы (ЦНС) является ведущей причиной летальных исходов среди пациентов с продвинутыми стадиями ВИЧ/СПИДа в Африке к югу от Сахары.

Что вызывает криптококкоз?

C. neoformans:

  • Вызывает большинство случаев криптококкоза (около 80%)
  • Часто обнаруживается в почве, загрязненной птичьим пометом (особенно голубиным)

C. gattii:

  • Является менее частым возбудителем (около 20% случаев)
  • Обычно колонизирует определенные виды деревьев, такие как эвкалипт (род Eucalyptus), и окружающую их почву

Другие виды, такие как Cryptococcus laurentii и Cryptococcus albidus, крайне редко выступают в качестве возбудителей криптококкоза у человека.

Заражение криптококкозом обычно происходит ингаляционным путем при вдыхании спор или слабо инкапсулированных дрожжевых клеток из окружающей среды.

  • Прямая инокуляция через поврежденную кожу также возможна, хотя наблюдается редко.
  • Описаны единичные случаи передачи инфекции при трансплантации органов от инфицированного донора.
  • Данных о прямой передаче от животных человеку или от человека человеку нет, то есть криптококкоз не относится к контагиозным заболеваниям.

Каковы клинические проявления криптококкоза?

Первичная инфекция чаще всего развивается в легких и может гематогенно диссеминировать в другие органы, включая кожу, проявляя выраженный тропизм к центральной нервной системе (ЦНС). Пациенты с иммунодефицитом имеют наиболее высокий риск диссеминации.

Криптококкоз кожи

Первичный криптококкоз кожи (ПКК):

  • Представляет собой изолированное поражение кожи без клинических или микологических признаков диссеминации
  • Встречается крайне редко и является диагнозом исключения
  • В целом имеет благоприятный прогноз даже у лиц с ослабленным иммунитетом
  • Обычно манифестирует одиночным очагом поражения (например, криптококковый панариций/паронихий, целлюлит, язва) в месте внедрения возбудителя, часто после травмы кожи.

Вторичный криптококкоз кожи (ВКК):

  • Развивается вследствие гематогенной диссеминации, чаще всего у иммунокомпрометированных хозяев
  • Возникает примерно у 15% пациентов с диссеминированным процессом
  • Обычно представлен множественными элементами сыпи (папулы, узлы, язвы, петехии/пурпура), которые морфологически могут напоминать контагиозный моллюск.

Легочный криптококкоз

  • Клиническая картина варьирует от бессимптомного течения (у иммунокомпетентных лиц) до тяжелой пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома.
  • У иммунокомпетентных пациентов нередко наступает спонтанное выздоровление без специфической антимикотической терапии.

Криптококкоз ЦНС

  • Обычно протекает по типу менингоэнцефалита; симптомы включают головную боль, лихорадку, нарушение сознания, светобоязнь, очаговую неврологическую симптоматику, тошноту и рвоту.
  • При отсутствии лечения криптококковый менингоэнцефалит приводит к летальному исходу.

Геморрагические целлюлитоподобные высыпания при криптококкозе (CFI-patient1)

Очаг изъязвления при криптококкозе (CFI-patient1)

Распространяющаяся эритема при диссеминированном криптококкозе (CFI-patient1)

Посмотреть дополнительные клинические снимки

Как клинические проявления варьируют на различных типах кожи?

Папулы, пустулы и элементы пурпуры могут быть менее визуально выражены на коже темных фототипов.

Каковы осложнения криптококкоза?

  • Внутримозговая криптококкома («криптококковая гранулема») — чаще встречается при инфицировании C. gattii
  • Гидроцефалия и повышение внутричерепного давления
  • Ишемический или геморрагический инсульт
  • Стойкий резидуальный неврологический дефицит (потеря слуха/зрения, когнитивные нарушения)
  • Кома и летальный исход

Как диагностируется криптококкоз?

Определение криптококкового антигена (CrAg)

  • Проводится в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), полученной при люмбальной пункции, или в сыворотке крови.
  • Служит методом выбора для быстрой и точной диагностики благодаря высокой чувствительности и специфичности.

Культуральное и патоморфологическое исследование

  • Посев ЦСЖ, образцов биопсии тканей, крови, мокроты или других биологических жидкостей позволяет верифицировать возбудителя.
  • Гистопатологическое исследование с окрашиванием метенаминовым серебром по Грокотту (GMS), муцикармином или ШИК-реакцией высокочувствительно для обнаружения Cryptococcus в биоптатах. Подробнее см.: патоморфология криптококкоза.

Молекулярно-генетические методы

Изотермическая амплификация на основе последовательностей нуклеиновых кислот (NASBA) и полимеразная цепная реакция (ПЦР) являются надежными современными методами диагностики.

Лучевая диагностика

Методы визуализации органов грудной клетки (рентгенография, КТ легких) позволяют выявить характерные признаки поражения легочной ткани (инфильтраты, узлы или объемные образования).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз при кожном криптококкозе включает:

Лечение криптококкоза

Криптококкоз требует проведения системной противогрибковой терапии; схема подбирается индивидуально в зависимости от локализации процесса и иммунного статуса пациента согласно национальным и международным клиническим рекомендациям.

Поражение ЦНС:

  • Индукционная терапия: амфотерицин B дезоксихолат (или липосомальный амфотерицин B) в комбинации с флуцитозином не менее 2 недель
  • Консолидирующая терапия: флуконазол в течение не менее 8 недель
  • Поддерживающая терапия (вторичная профилактика): флуконазол в течение 6–12 месяцев.

Легочный или диссеминированный криптококкоз (без поражения ЦНС):

  • Легкое и среднетяжелое течение: флуконазол в течение 6–12 месяцев
  • Тяжелое легочное или диссеминированное поражение (кожа, кости, предстательная железа): схема аналогична терапии криптококкоза ЦНС.

Профилактика криптококкоза

Вакцины против криптококкоза не существует. Пациентам с иммунодефицитом рекомендуется избегать потенциально контаминированных мест обитания Cryptococcus (например, зон скопления птичьего помета).

Первичная профилактика

  • Применение флуконазола снижает частоту развития инфекции у групп высокого риска, например у пациентов с тяжелой стадией ВИЧ-инфекции (уровень CD4+ лимфоцитов менее 50–100 кл/мкл).
  • Рутинная первичная медикаментозная профилактика широкому кругу лиц не рекомендована в связи с риском формирования резистентности, токсичностью и высокой стоимостью.

Вторичная профилактика

  • Также называется поддерживающей терапией; длительный прием флуконазола после завершения основного курса показан ВИЧ-инфицированным пациентам для предотвращения рецидивов.
  • Вторичная профилактика проводится минимум один год и может быть отменена при условии отсутствия клинических проявлений и устойчивом уровне CD4+ лимфоцитов более 100 кл/мкл в течение как минимум шести месяцев.

Прогноз и исход заболевания

Ранняя диагностика и своевременное начало терапии имеют решающее значение для исхода заболевания.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией:

  • Прогноз в целом благоприятный при условии прохождения полного курса вторичной профилактики продолжительностью не менее года на фоне антиретровирусной терапии.
  • Необходимо длительное диспансерное наблюдение для раннего выявления рецидивов и отдаленных последствий.

Пациенты без ВИЧ-инфекции:

  • Эффективность лечения обычно высока.
  • Однако лица старше 60 лет, пациенты с онкогематологическими заболеваниями или тяжелой органной недостаточностью имеют значительно более высокий риск неблагоприятного исхода и летальности.

Несмотря на массивную противогрибковую терапию, криптококкоз ЦНС часто оставляет после себя стойкий неврологический дефицит и требует длительного динамического наблюдения для предупреждения обострения инфекции или прогрессирования осложнений.

Библиография

  • Dao A, Kim HY, Garnham K, et al. Cryptococcosis — a systematic review to inform the World Health Organization Fungal Priority Pathogens List. Med Mycol. 2024 Jun 27;62(6):myae043. doi: 10.1093/mmy/myae043. Journal
  • Kwizera R, Kiiza TK, Akampurira A, et al. Evolution of Laboratory Diagnostics for Cryptococcosis and Missing Links to Optimize Diagnosis and Outcomes in Resource-Constrained Settings. Open Forum Infect Dis. 2024 Aug 27;11(9):ofae487. doi: 10.1093/ofid/ofae487. Journal
  • Marr KA, Sun Y, Spec A, et al; Cryptococcus Infection Network Cohort Study Working Group. A Multicenter, Longitudinal Cohort Study of Cryptococcosis in Human Immunodeficiency Virus-negative People in the United States. Clin Infect Dis. 2020 Jan 2;70(2):252-261. doi: 10.1093/cid/ciz193. Journal
  • Maziarz EK, Perfect JR. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2016 Mar;30(1):179-206. doi: 10.1016/j.idc.2015.10.006. Journal
  • Montoya MC, Magwene PM, Perfect JR. Associations between Cryptococcus Genotypes, Phenotypes, and Clinical Parameters of Human Disease: A Review. J Fungi (Basel). 2021 Mar 30;7(4):260. doi: 10.3390/jof7040260. Journal
  • Neuville S, Dromer F, Morin O, et al; French Cryptococcosis Study Group. Primary cutaneous cryptococcosis: a distinct clinical entity. Clin Infect Dis. 2003 Feb 1;36(3):337-47. doi: 10.1086/345956. Journal
  • Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010 Feb 1;50(3):291-322. doi: 10.1086/649858. Journal

На сайте DermNet

Другие ресурсы

Книги по дерматологии