Что такое саркоидоз?

Саркоидоз — это мультисистемное заболевание, характеризующееся формированием гранулем в различных органах. Характерным морфологическим признаком являются неказеифицирующие эпителиоидноклеточные гранулемы (патогистологическое описание, отличающее саркоидные гранулемы от казеозных («творожистых») гранулем при туберкулезе).

Саркоидоз может поражать различные органы с разной частотой, включая:

  • Легкие
  • Кожу
  • Глаза
  • Печень
  • Сердце
  • Нервную систему
  • Опорно-двигательный аппарат.

Лихорадка и кожная сыпь

Двусторонняя прикорневая лимфаденопатия при саркоидозе

Бляшечный саркоидоз щеки и носа

Саркоидоз

Ознобленная волчанка (lupus pernio) при саркоидозе кожи

Саркоидоз рубца, имитирующий келоид на мочке уха после пирсинга

Посмотреть дополнительные изображения

Кто находится в группе риска по саркоидозу?

Саркоидоз встречается повсеместно, поражая людей всех рас, возрастов и полов.

  • У афроамериканцев и скандинавов отмечается более высокая заболеваемость.
  • Саркоидоз преимущественно развивается у лиц в возрасте от 30 до 50 лет.
  • Заболевание чаще встречается среди женщин, некурящих лиц и жителей сельской местности.
  • Ежегодная заболеваемость оценивается в диапазоне от 2,3 до 11 случаев на 100 000 населения.

Каковы причины развития саркоидоза?

Единая причина заболевания не установлена. Предполагается комплексное воздействие генетических факторов, триггеров внешней среды и аутоиммунных механизмов.

Генетические факторы

Идентифицировано 11 генетических локусов риска саркоидоза (BTNL2, HLA-B, HLA-DPB1, ANXA11, IL23R, SH2B3/ATXN2, IL12B, NFKB1/MANBA, FAM177B, хромосома 11q13.1 и RAB23).

С развитием патологии ассоциирован ряд аллелей HLA и не-HLA генов, таких как HLA-DRB1*0301/DQB1*0201, трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и Toll-подобный рецептор 4 (TLR-4). У монозиготных близнецов риск конкордантного развития саркоидоза возрастает в 80 раз.

Факторы окружающей среды и аутоиммунитет

С повышенным риском саркоидоза ассоциирован контакт с древесным дымом (дровяные печи), почвой, пыльцой деревьев, неорганическими твердыми частицами, инсектицидами и диоксидом кремния.

Предполагается, что триггерами могут выступать некоторые инфекционные агенты: бактерии рода Mycoplasma, Leptospira, вирусы герпеса, ретровирусы, Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Pneumocystis jirovecii и бактерии рода Propionibacterium (в настоящее время Cutibacterium).

Описаны лекарственно-индуцированные саркоидоподобные реакции на фоне приема ингибиторов контрольных иммунных точек, а также биологических препаратов — ингибиторов TNF и интерлейкинов. Саркоидоз чаще встречается у пациентов с витилиго.

Каковы признаки и симптомы саркоидоза?

Поскольку саркоидоз может поражать любой орган, клиническая картина чрезвычайно вариабельна.

Заболевание способно протекать бессимптомно и спонтанно разрешаться без ведома пациента или врача. Симптомы могут возникать остро и так же быстро купироваться либо принимать хроническое рецидивирующее течение на протяжении всей жизни.

Неспецифические астеновегетативные симптомы (общая слабость, утомляемость) наблюдаются почти у 70% пациентов. Другие конституциональные проявления включают:

  • Снижение массы тела
  • Снижение аппетита
  • Лихорадку
  • Ознобы и ночную потливость.

Более чем у 20% пациентов выявляется периферическая лимфаденопатия. Пораженные лимфатические узлы умеренно увеличены, эластической консистенции и обычно безболезненны.

Саркоидоз может вовлекать как одну систему органов, так и носить генерализованный характер.

Симптомы и признаки поражения отдельных органов

Легкие

  • Респираторные жалобы присутствуют в дебюте заболевания у 30–53% пациентов.
  • К ним относятся кашель, одышка и боль в грудной клетке. Почти у половины пациентов с легочной формой саркоидоза симптомы могут отсутствовать.
  • При вовлечении верхних дыхательных путей возможны осиплость голоса, заложенность носа и рецидивирующие упорные синуситы.
  • На рентгенограмме и КТ органов грудной клетки выявляются двусторонняя прикорневая лимфаденопатия и диссеминированные очаговые тени. Могут определяться признаки пневмофиброза.

Кожа (саркоидоз кожи) и слизистые оболочки

  • Поражение кожи встречается примерно у трети пациентов.
  • Примерно у 30% больных с кожным саркоидозом отсутствуют признаки вовлечения других органов (изолированный саркоидоз кожи).
  • Кожные высыпания подразделяются на неспецифические и специфические — в зависимости от наличия неказеифицирующих гранулем при гистологическом исследовании.

Неспецифические высыпания включают:

  • Узловатую эритему — наиболее частый неспецифический маркер
    • Проявляется болезненными эритематозными узлами преимущественно на передней поверхности голеней; часто сочетается с артритом голеностопных, локтевых, лучезапястных суставов и суставов кистей (синдром Лефгрена)
  • Монетовидную (нуммулярную) экзему
  • Многоформную эритему
  • Кальциноз кожи (отложение солей кальция в дерме и подкожной клетчатке)
  • Кожный зуд.

Специфические элементы характеризуются типичным гранулематозным воспалением по данным биопсии кожи и включают:

  • Ознобленную волчанку (lupus pernio): плотные синюшно-красные или багрово-фиолетовые инфильтрированные узлы и бляшки на носу, щеках, ушных раковинах, пальцах рук и ног (дифференцировать с озноблением); ассоциирована с хроническим рефрактерным течением саркоидоза
  • Саркоидные бляшки: красновато-коричневые или фиолетовые утолщенные кольцевидные очаги, типичные для хронического течения
  • Папулы и папулонодулярные высыпания — плотные, без шелушения, цвета неизмененной кожи, желтовато-бурые, медно-красные или гипопигментированные
  • Подкожные узлы (саркоидоз Дарье — Русси)
  • Саркоидоз рубцов (инфильтрация и уплотнение застарелых рубцов) и гранулематозная инфильтрация в области татуировок
  • Ихтиозиформные изменения
  • Некробиозоподобные очаги
  • Поражение слизистых оболочек — слизистой щек, десен, твердого неба, языка, задней стенки глотки и слюнных желез
  • Эритродермию
  • Алопецию (рубцовую или нерубцовую)
  • Саркоидную дистрофию ногтей — истончение, ломкость, утолщение ногтевых пластин, точечные вдавления (наперстковидный симптом), продольную исчерченность, трахионихию, гиперпигментацию, симптом «барабанных палочек» или псевдо-палочек, онихолизис и рубцевание ногтевого ложа.

Глаза

В патологический процесс может вовлекаться любая структура глаза:

  • Увеит: наиболее частое проявление поражения органа зрения (у 20–30% пациентов с саркоидозом), сопровождается нечеткостью зрения, слезотечением и светобоязнью
  • Склерит/эписклерит
  • Узелки радужки
  • Ретинохориоидит
  • Конъюнктивит
  • Поражение слезных желез с развитием сухого синдрома (синдрома «сухого глаза»)
  • Поражение зрительного нерва с формированием оптической нейропатии; имеет неблагоприятный прогноз: стойкое снижение остроты зрения развивается примерно у трети больных
  • Парезы глазодвигательных нервов (III, IV и VI пар черепных нервов)
  • Экзофтальм (проптоз).

В тяжелых нелеченых случаях исходом могут быть катаракта, вторичная глаукома и слепота.

Печень

  • Почти у трети пациентов выявляются изменения биохимических маркеров функции печени. Щелочная фосфатаза при саркоидозе печени повышается более стойко и выраженно, чем аминотрансферазы (АЛТ, АСТ).
  • Клинически вовлечение печени может проявляться гепатомегалией, астенией, болью в правом подреберье с кожным зудом (5–15%), субфебрилитетом, желтухой и снижением массы тела (менее чем у 5%).

Сердце

  • Клинически или инструментально кардиосаркоидоз регистрируется у 3–39% пациентов с системным процессом.
  • Может манифестировать застойной сердечной недостаточностью, нарушениями ритма и проводимости или синкопальными состояниями.
  • Поражение сердца значительно чаще встречается у лиц японской популяции. В Японии поражение сердца является ведущей причиной летальности при саркоидозе, обуславливая до 77% всех летальных исходов.

Нервная система

  • Нейросаркоидоз выявляется у 3–10% больных.
  • Наиболее частые локализации: черепные нервы (55%), паренхима головного мозга (20–45%), оболочки мозга (12–40%) и спинной мозг (18–26,5%).
  • Клинически проявляется очаговым неврологическим дефицитом, судорожным синдромом, энцефалопатией, цефалгией, нарушениями когнитивных функций.

Опорно-двигательный аппарат

  • Поражение суставов (саркоидная артропатия) наблюдается у 6–35% пациентов.
  • Бессимптомные гранулемы костей выявляются у 3–13%.
  • Саркоидная миопатия развивается менее чем у 3%.
  • Артрит чаще всего носит острый характер, сопровождаясь отечностью голеней, артралгиями и периартикулярным воспалением голеностопных, коленных суставов и суставов кистей.
  • Хронический деформирующий саркоидный артрит встречается редко (около 7%).
  • Дактилит (сосискообразная деформация пальцев).

Обмен кальция

  • Гиперкальциемия регистрируется у 7–18% пациентов вследствие гиперпродукции 1,25-дигидроксивитамина D (витамина D) активированными макрофагами саркоидных гранулем.
  • Гиперкальциурия и нарушения фосфорно-кальциевого обмена могут приводить к нефролитиазу (10–14%) и нефрокальцинозу.

Почки

  • Гранулематозный интерстициальный нефрит является классическим гистологическим паттерном почечного саркоидоза.
  • Клинически выраженный интерстициальный нефрит регистрируется у 0,7–4,3% больных.

Бляшечный саркоидоз тыла кисти

Распространенный кожный саркоидоз

Бляшки саркоидоза на щеках, клинически имитирующие базальноклеточный рак

Папулезные элементы саркоидоза на крыле носа

Папулезный саркоидоз век

Саркоидная дистрофия ногтей

Гистопатология саркоидоза

Посмотреть дополнительные изображения

Как диагностируется саркоидоз?

Диагноз саркоидоза базируется на трех ключевых критериях:

  • Характерная клинико-рентгенологическая картина
  • Гистологическое подтверждение неказеифицирующих эпителиоидноклеточных гранулем в одном или нескольких биоптатах
  • Надежное исключение других причин гранулематозного воспаления (инфекций, воздействия инородных тел и др.).

Единого «золотого стандарта» среди лабораторно-инструментальных тестов не существует; обследование проводится комплексно с учетом анамнеза и физикального осмотра:

  • Рентгенография органов грудной клетки (ОГК)
    • Двусторонняя лимфаденопатия корней легких, очаговая диссеминация в легочной паренхиме.
  • Исследование функции внешнего дыхания (ФВД)
    • Оценка степени рестриктивных нарушений и диффузионной способности легких (DLCO), снижающихся при фиброзе и инфильтрации интерстиция.
  • Анализы крови
    • Нормохромная нормоцитарная анемия хронического воспаления или анемия при вовлечении костного мозга.
    • Лимфопения.
    • Повышение уровня общего и ионизированного кальция сыворотки, изменения функциональных печеночных проб.
    • Повышение уровня ангиотензинпревращающего фермента (АПФ/ACE) в сыворотке крови (отражает общую гранулематозную нагрузку, но не обладает абсолютной специфичностью).
  • Биопсия тканей (верификация гранулем)
    • Ткань легкого, лимфатические узлы, кожа, малые слюнные железы, конъюнктива.
    • Бронхоскопическая биопсия — трансбронхиальная аспирационная биопсия иглой под ультразвуковым контролем (EBUS-TBNA), трансбронхиальная и эндобронхиальная щипцовая биопсия.
    • Гистологическое подтверждение обязательно; в неясных случаях может потребоваться забор биоптатов из разных органов.
    • Характерные патоморфологические признаки саркоидоза определяются в образцах биопсии кожи при исследовании специфических элементов.
  • Офтальмологическое обследование
    • Осмотр с помощью щелевой лампы для исключения переднего/заднего увеита и гранулем конъюнктивы и слезного аппарата.
  • Дополнительные методы исследования
    • Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) ОГК — дифференциальная диагностика с интерстициальными заболеваниями легких.
    • ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ — высокочувствительный метод оценки метаболической активности при поражении сердца и внелегочных локализациях.
    • ЭКГ и Холтеровское мониторирование — регистрация эктопической активности, желудочковых аритмий и блокад проведения.
    • МРТ с контрастированием — выявление поражения ЦНС, спинного мозга, оболочек мозга и миокарда.
    • Проба Квейма — внутрикожное введение антигена из саркоидной селезенки с последующей биопсией места инъекции (в настоящее время практически не используется и недоступна в большинстве стран).
    • Биохимические тесты функции печени и почек.
    • Суточная экскреция кальция с мочой.
    • Диагностика туберкулеза (IGRA-тесты, Диаскинтест): отрицательные при саркоидозе (анергия).
    • Биопсия кожи: исследование специфических элементов демонстрирует неказеифицирующие гранулемы с высокой чувствительностью (до 90%).

С чем проводят дифференциальный диагноз?

Дифференциальный диагноз включает:

Каковы методы лечения саркоидоза?

Большинству пациентов со стабильным малосимптомным течением лечение не требуется. Симптомы часто не вызывают инвалидизации и разрешаются спонтанно. Динамическое наблюдение в течение 3–12 месяцев позволяет оценить общую траекторию заболевания. Терапия показана только при выраженной дезадаптации или наличии жизнеугрожающих органных поражений (сердце, ЦНС, прогрессирующее поражение легких, органа зрения, выраженная гиперкальциемия).

  • Системные глюкокортикостероиды (ГКС) — препараты первой линии; они быстро купируют симптоматику и обращают функциональные органные нарушения, однако сопряжены с известными рисками побочных эффектов.
    • Преднизолон обычно назначают в стартовой дозе 0,5–0,75 мг/кг/сут в течение 4 недель с постепенным снижением дозы на 10 мг каждые 4 недели в зависимости от терапевтического ответа. В качестве альтернативы умеренным дозам нередко используется схема со стартом с 20 мг/сут.
  • Стероидсберегающие препараты (вторая линия терапии): назначаются при резистентности, противопоказаниях к ГКС или необходимости их длительного применения. Применяются метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, лефлуномид, гидроксихлорохин, циклоспорин и циклофосфамид.
  • Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — терапия третьей линии при рефрактерном течении.
    • Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (анти-TNF), такие как инфликсимаб и адалимумаб, доказали наибольшую клиническую эффективность.
    • Устекинумаб и канакинумаб изучались с противоречивыми результатами. В рандомизированных исследованиях устекинумаб и голимумаб не продемонстрировали эффективности при саркоидозе легких, однако для голимумаба была отмечена положительная динамика в отношении кожного саркоидоза.
  • В отдельных публикациях сообщается об успехе применения аллопуринола, изотретиноина, лефлуномида, пентоксифиллина, талидомида и ингибиторов янус-киназ (JAK) (например, тофацитиниба).
  • Другие средства, включая рофлумиласт, апремиласт и никотиновые трансдермальные пластыри, проходят клинические испытания.

У большинства пациентов ремиссия наступает в короткие сроки, тогда как у небольшой доли больных активный процесс сохраняется более 2–5 лет, требуя многолетней поддерживающей терапии.

Как лечится саркоидоз кожи?

Узловатая эритема (наиболее частый неспецифический элемент) обычно разрешается самостоятельно. Для купирования болевого синдрома применяются короткие курсы нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) или системных глюкокортикоидов.

Специфические кожные очаги могут спонтанно регрессировать. Терапия кожного саркоидоза показана при выраженном косметическом дефекте, выраженном психологическом дискомфорте или прогрессирующем изъязвлении/разрастании элементов:

  • Местная терапия глюкокортикостероидами: топические кремы/мази сверхсильного класса (клобетазола пропионат) или их внутриочаговое введение (триамцинолона ацетонид) являются терапией первой линии.
    • При ознобленной волчанке выраженное улучшение достигалось аппликацией 0,05% мази галобетазола пропионата дважды в сутки в течение 10 недель.
  • Системные глюкокортикоиды или гидроксихлорохин: назначаются при распространенном поражении кожи или неэффективности местных методов.
    • Терапевтический ответ обычно благоприятный; стойкая ремиссия у большинства достигается в течение 2 лет.
    • Гидроксихлорохин (и хлорохин) высокоэффективен в отношении кожных гранулем, однако малоэффективен при легочном процессе.
  • Альтернативные базисные противовоспалительные средства: подключаются при недостаточной эффективности ГКС или противопоказаниях к ним.
  • Биологические препараты: резервируются для пациентов с тяжелым, обезображивающим течением, резистентным к базовой терапии.
    • Наибольшая доказательная база накоплена для инфликсимаба.
  • Лазерная деструкция и сосудистые лазеры (PDL) применяются для коррекции стойких деформирующих бляшек и телеангиэктазий при ознобленной волчанке.

Каков прогноз и возможные осложнения саркоидоза?

Примерно у двух третей больных наступает спонтанная стойкая ремиссия в течение 12–36 месяцев от начала заболевания. У остальных формируется хроническое персистирующее течение (10–30% нуждаются в продолжительной фармакотерапии). При своевременной верификации диагноза и адекватном контроле большинство пациентов сохраняют привычное качество жизни.

Саркоидоз кожи чаще характеризуется длительным торпидным течением. Папулезные и мелкоузелковые элементы обычно бесследно исчезают в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет. Бляшки более резистентны к проводимой терапии. Ознобленная волчанка (lupus pernio) является маркером неблагоприятного течения системного саркоидоза и тесно коррелирует с поражением верхних дыхательных путей, диффузным пневмофиброзом, костными кистами и увеитом.

Предикторы неблагоприятного прогноза: этническая принадлежность (афроамериканское и афрокарибское происхождение), манифестация в возрасте старше 40 лет, lupus pernio, хронический увеит, вовлечение ЦНС и сердца, выраженная гиперкальциемия и нефрокальциноз, а также рентгенологические стадии III и IV.

В развитых странах основными причинами летальности при саркоидозе являются терминальный пневмофиброз с формированием дыхательной недостаточности и легочной гипертензии, реже — поражение проводящей системы сердца и нейросаркоидоз. Среди редких причин гибели пациентов описываются ятрогенные осложнения иммуносупрессии, вторичные лимфомы и профузные легочные кровотечения вследствие формирования мицетом (аспергиллом) в полостях фиброза.

Посмотреть дополнительные изображения

Список литературы

  • Jain R, Yadav D, Puranik N, Guleria R, Jin JO. Sarcoidosis: Causes, Diagnosis, Clinical Features, and Treatments. J Clin Med. 2020;9(4):1081. doi:10.3390/jcm9041081. Journal
  • Judson MA, Baughman RP, Costabel U, et al. Safety and efficacy of ustekinumab or golimumab in patients with chronic sarcoidosis. Eur Respir J. 2014;44(5):1296–1307. doi:10.1183/09031936.00000914. Journal
  • Khatri KA, Chotzen VA, Burrall BA. Lupus pernio: successful treatment with a potent topical corticosteroid. Arch Dermatol. 1995;131(5):617–8. Journal
  • Mahabal GD, Peter DCV, George L, Thomas M, Pulimood SA. Cutaneous Sarcoidosis: A Retrospective Clinico-Pathological Study from the Indian Subcontinent in Patients Attending a Tertiary Health Care Centre. Indian Dermatol Online J. 2021;12(4):566–71. doi:10.4103/idoj.IDOJ_606_20 PubMed
  • Rybicki BA, Iannuzzi MC, Frederick MM, et al. Familial aggregation of sarcoidosis. A case-control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(11):2085–91. doi:10.1164/ajrccm.164.11.2106001. Journal
  • Ungprasert P, Ryu JH, Matteson EL. Clinical Manifestations, Diagnosis, and Treatment of Sarcoidosis. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2019;3(3):358–75. doi:10.1016/j.mayocpiqo.2019.04.006. Journal
  • Ungprasert P, Wetter DA, Crowson CS, Matteson EL. Epidemiology of cutaneous sarcoidosis, 1976-2013: a population-based study from Olmsted County, Minnesota. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(10):1799–1804. doi:10.1111/jdv.13760. Journal

Связанные статьи на DermNet

Другие веб-ресурсы