Биологическая терапия (генно-инженерные биологические препараты)

Что такое биологическая терапия?

В строгом словарном значении биологическим лекарственным средством считается любой препарат биологического происхождения. Это относится к большинству медикаментов, поскольку они экстрагируются из растений, животных и грибов или создаются методами биоинженерии.

В клинической практике термины «биологическая терапия» и «биологические препараты» (генно-инженерные биологические препараты, ГИБП) обозначают биоинженерные моноклональные антитела. Они продуцируются лабораторными клеточными линиями против конкретного антигена-мишени. Антитела являются «моноклональными», что означает [1]:

• Они представляют собой точные клоны друг друга.
• Весь клон антител связывается с одним и тем же типом эпитопа (характерной поверхностной структуры) на антигене-мишени.

Когда применяется биологическая терапия?

Биологические препараты используются для лечения тяжелых и рефрактерных форм воспалительных заболеваний, аутоиммунных патологий и ряда злокачественных новообразований. Биологическая терапия демонстрирует высокую клиническую эффективность, однако из-за высокой стоимости она обычно назначается пациентам при неэффективности или непереносимости как минимум трех предшествующих линий базисной терапии.

Хронический бляшечный псориаз

Атопическая экзема

Крапивница

Каковы противопоказания к применению биологических препаратов?

Противопоказания к назначению биологической терапии включают:

• Аллергические реакции: биологические препараты обладают иммуногенностью и могут индуцировать аллергические реакции у сенсибилизированных пациентов.
• Тяжелое общее состояние и инфекции: биологические препараты подавляют активность компонентов иммунной системы, что повышает риск развития специфических инфекционных процессов.
• Отсутствие плановой вакцинации: до введения первой дозы биологического препарата пациент должен быть привит в соответствии с календарем вакцинации (включая проверку на латентные инфекции).

Как формируются названия биологических препаратов?

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) регламентирует международные непатентованные наименования (МНН) лекарственных средств.

МНН моноклональных антител состоит из произвольного префикса, маркера мишени (инфикс/подсистема А), маркера видового происхождения (инфикс/подсистема B) и стандартного суффикса (-маб / -mab) [2].

Префикс

Префикс может быть произвольным; единственное требование к нему — обеспечивать благозвучное и легко отличимое название.

Инфикс (подсистема) A

Подсистема A указывает на точку приложения препарата — молекулу, клетку или орган-мишень. По возможности используется одна согласная буква. Если для удобства произношения требуется гласная, используют букву, указанную в скобках в таблице 1.

Таблица 1. Номенклатура ГИБП: целевая мишень по классификации ВОЗ (подсистема A)

Инфикс (подсистема) B

Одной или двумя буквами подсистема B отражает вид животного или человека (либо химерную структуру), последовательность которого послужила основой для моноклонального антитела.

Таблица 2. Номенклатура ГИБП: биологический вид по классификации ВОЗ (подсистема B)

Химерные антитела

Химерные антитела конструируются из двух компонентов: чужеродный вариабельный домен (V-D-J-область) синтезируется искусственно или берется у животных, после чего соединяется с константным (Fc) участком человеческого иммуноглобулина.

Гуманизированные антитела

Гуманизированные антитела представляют собой разновидность химерных молекул, созданных методами белковой инженерии. Они содержат только синтетические или животные гипервариабельные участки (участки, определяющие комплементарность — CDR), в то время как вся остальная белковая цепь имеет человеческое происхождение.

Суффикс

Все моноклональные антитела оканчиваются на суффикс: «-маб» (-mab). Этот суффикс присваивается любым фармакологическим продуктам, содержащим вариабельный домен иммуноглобулина, связывающийся со строго определенной мишенью.

Каковы преимущества биологической терапии?

Главным достоинством биологических препаратов является их узконаправленное точечное действие: они модулируют лишь одно конкретное звено иммунной системы, не вызывая тотальной иммуносупрессии всего организма. ГИБП способны приводить к быстрому регрессу высыпаний и наступлению ремиссии при рефрактерных дерматозах, таких как псориаз, атопическая экзема (атопический дерматит) и крапивница.

Каковы недостатки биологических препаратов?

К недостаткам биологической терапии относятся:

• Высокая стоимость лечения.
• Способность индуцировать аллергические реакции и выработку нейтрализующих аутоантител.
• Необходимость парентерального введения (подкожные инъекции или внутривенные инфузии), поскольку белковые молекулы гидролизуются в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме.

Побочные эффекты и риски применения ГИБП

Нежелательные явления и риски терапии связаны с селективным подавлением определенных компонентов иммунного ответа и развитием реакций гиперчувствительности.

Препарат связывается со строго определенной мишенью иммунокомпетентных клеток — например, с гиперпродуцируемым интерлейкином (ИЛ) или рецептором клеточной мембраны, вовлеченным в патогенез (в частности, блокируя ИЛ-17, играющий ключевую роль при псориазе). Связывание инактивирует мишень (что ведет к очищению кожных покровов от псориатических бляшек), но параллельно угнетает физиологическую защиту против оппортунистических патогенов (повышая восприимчивость к туберкулезу или кандидозу).

Перед инициацией биологической терапии пациенты должны пройти тщательный скрининг на латентные и активные инфекции (включая туберкулез — диаскинтест/T-SPOT, ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты B и C), а также онкоскрининг. В процессе лечения необходим регулярный мониторинг лабораторных маркеров воспаления и инфекций, а также дерматоонкологический контроль с полным осмотром кожных покровов.

Поскольку биологические препараты являются высокомолекулярными гетерогенными белками, сохраняется риск иммунологических реакций:

• Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления аллергических реакций.
• Легкие инфузионные или инъекционные реакции купируются приемом антигистаминных средств.
• Выработка антител к препарату (вторичная неэффективность) может приводить к постепенному снижению терапевтического ответа («ускользанию эффекта»).
• Тяжелые реакции, такие как анафилаксия, требуют немедленной и полной отмены препарата.

Профиль безопасности каждого биологического агента уникален. Врач обязан учитывать потенциальные нежелательные явления конкретного препарата до его назначения.

Список литературы

1. Nelson PN, Reynolds GM, Waldron EE, Ward E, Giannopoulos K, Murray PG. Monoclonal antibodies. Mol Pathol 2000; 53: 111–7. DOI: 10.1136/mp.53.3.111. PubMed
2. World Health Organization, The use of stem in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances 2013. WHO Press: Geneva, Switzerland. Available from: www.who.int/publications/i/item/who-emp-rht-tsn-2013-1 [accessed 4 June, 2020]

Дополнительные материалы на DermNet

• Биологические препараты для лечения псориаза
• Биологическая терапия, малые молекулы, репродуктивная функция и псориаз
• Системная терапия в дерматологии
• Инъекционные методы лечения заболеваний кожи
• Кожные побочные эффекты таргетной противоопухолевой терапии

Литература по дерматологии

• Книги о заболеваниях кожи
• Dermatology Made Easy — второе издание