Что такое интерлейкин-17?

Интерлейкин (ИЛ)-17 представляет собой семейство белков, играющих критическую роль в защите от бактериальных инфекций и грибковых инфекций, а также в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

Семейство цитокинов ИЛ-17 состоит из шести лигандов (интерлейкины от ИЛ-17A до ИЛ-17F) и пяти типов рецепторов (от ИЛ-17RA до ИЛ-17RE). Интерлейкины 17A, 17F и гетеродимерный лиганд 17A/F для передачи внутриклеточного сигнала используют общую рецепторную субъединицу (интерлейкин-17RA).

ИЛ-17 преимущественно вырабатывается субпопуляцией CD4+ Т-хелперов, получившей название Th17-клетки. В основном он секретируется активированными CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами, тогда как его рецептор экспрессируется на клетках самых различных типов.

Что представляет собой сигнальный путь интерлейкина-17?

ИЛ-17 классифицируется как провоспалительный цитокин, поскольку он индуцирует экспрессию медиаторов воспаления, участвующих в пролиферации, созревании и хемотаксисе нейтрофилов.

  • ИЛ-17A и ИЛ-17F выполняют защитную функцию против инфекций на эпителиальных поверхностях кожи, дыхательных путей и ротовой полости [1,2].
  • Передача сигналов через гетеродимерный рецепторный комплекс ИЛ-17RA/RC запускает экспрессию антимикробных пептидов (АМП), включая бета-дефензины.
  • ИЛ-17 синергично с ИЛ-22 (продуцируемым преимущественно Th22-клетками у человека) индуцирует синтез АМП кератиноцитами [3].
  • ИЛ-17A и ИЛ-17F индуцируют синтез широкого спектра провоспалительных факторов, таких как:
    • Интерлейкин (ИЛ)-6;
    • Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор);
    • ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор);
    • ИЛ-1β (интерлейкин-1 бета);
    • ТФР-β (трансформирующий ростовой фактор бета);
    • ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа);
    • Хемокины, такие как ИЛ-8 (CXCL8);
    • Простагландины, в частности PGE2;
    • Матриксные металлопротеиназы (ММП) [3].

Гиперпродукция интерлейкинов 17A, 17F и 17A/F ассоциирована с повреждением тканей и развитием аутоиммунных заболеваний, среди которых:

Заболевания кожи, ассоциированные с интерлейкином-17

Атопическая экзема

Хронический бляшечный псориаз

Кожная красная волчанка

Какова защитная роль интерлейкина-17 против инфекций?

Цитокины семейства ИЛ-17 играют фундаментальную роль в элиминации инфекционных патогенов.

  • ИЛ-17F, ИЛ-17A и ИЛ-17C необходимы для защиты эпителиальных барьеров от колонизации и инвазии Staphylococcus aureus (возбудителя импетиго) и Candida albicans [5].
  • Терапия, блокирующая сигнализацию ИЛ-17A и ИЛ-17RA, несет риск обострения или развития бактериальных и микотических инфекций [6].

В исследованиях на мышиных моделях показано, что эти же цитокины выполняют внекожные функции. В частности, ИЛ-17E (ИЛ-25) оказывает защитное действие при нейровоспалении в ЦНС и участвует в формировании защитного иммунного ответа против кишечных паразитарных инвазий [7–9].

Инфекции, защитный ответ против которых опосредован ИЛ-17

Кандидоз складок (интертриго)

Кандидоз полости рта

Импетиго

При каких дерматозах задействован интерлейкин-17?

Заболевания кожи, в патогенезе которых доказано или предполагается участие интерлейкина-17, включают следующие состояния.

Псориаз

Псориаз — это хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся гиперплазией эпидермиса, акантозом и нарушением кератинизации.

  • В псориатических бляшках выявляются высокие концентрации ИЛ-17A и ассоциированных с Th17 цитокинов, таких как ИЛ-22 и ИЛ-23.
  • Таргетные моноклональные антитела, блокирующие ИЛ-17A (секукинумаб и иксекизумаб), а также антитело к рецептору ИЛ-17RA (бродалумаб), обеспечивают выраженное клиническое улучшение и нередко полное очищение кожи от высыпаний [10–12].
  • Бимекизумаб обладает высоким сродством одновременно к ИЛ-17A и ИЛ-17F, селективно связывая и ингибируя биологическую активность обеих изоформ.
  • В стадии клинической разработки находится ряд других молекул, воздействующих на семейство ИЛ-17, а также препаратов, направленных против ИЛ-23 (расположенного выше в каскаде активации) и нижележащих внутриклеточных сигнальных мессенджеров [13,14].

Хронический бляшечный псориаз

Псориаз волосистой части головы

Псориаз ногтей

Дерматит

Значение оси ИЛ-17 активно исследуется при различных формах дерматита.

Атопический дерматит

Фитодерматит (растительный контактный дерматит)

Аллергический дерматит на никель

Рак кожи

Сигнальный путь ИЛ-17 ассоциирован с канцерогенезом в экспериментальных мышиных моделях химически индуцированного рака кожи.

  • Предполагается, что протуморогенное действие ИЛ-17 реализуется через стимуляцию пролиферации эпителиоцитов и антиапоптотический эффект фактора транскрипции STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), который активируется под влиянием индуцированных ИЛ-17 генов, таких как ИЛ-6.
  • Блокада ИЛ-17A может оказаться перспективной стратегией для контроля некоторых онкологических процессов [16], однако эти данные требуют клинического подтверждения у людей.

Эпителиальные новообразования кожи

Плоскоклеточный рак кожи конечностей

Базальноклеточный рак области носа

Рак слизистой оболочки полости рта

Каковы перспективы дальнейшего изучения интерлейкина-17?

Провоспалительные свойства ИЛ-17 критически важны для защиты макроорганизма от инфекций. Глубокое понимание дифференцированных функций цитокинов семейства ИЛ-17 необходимо для создания патогенетически обоснованных и безопасных лекарственных средств.

  • Неконтролируемая гиперактивация сигнального пути ИЛ-17 лежит в основе аутоиммунного воспаления, иммунопатологии и прогрессирования некоторых злокачественных опухолей.
  • Ингибиторы ИЛ-17 продемонстрировали высокую терапевтическую ценность в терапии тяжелых хронических воспалительных дерматозов.
  • Продолжается детальное изучение роли отдельных компонентов оси ИЛ-17 в инфекционном и воспалительном процессах.

Литература

  1. Ye P, Garvey PB, Zhang P, et al. Interleukin-17 and lung host defense against Klebsiella pneumoniae infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001;25(3):335–40. doi:10.1165/ajrcmb.25.3.4424. PubMed
  2. Dubin PJ, Martz A, Eisenstatt JR, Fox MD, Logar A, Kolls JK. Interleukin-23-mediated inflammation in Pseudomonas aeruginosa pulmonary infection. Infect Immun. 2012;80(1):398–409. doi:10.1128/IAI.05821-11. PubMed
  3. Shen F, Gaffen SL. Structure-function relationships in the IL-17 receptor: implications for signal transduction and therapy. Cytokine. 2008;41(2):92–104. doi:10.1016/j.cyto.2007.11.013. PubMed Central
  4. Monin L, Gaffen SL. Interleukin 17 family cytokines: signaling mechanisms, biological activities, and therapeutic implications. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(4):a028522. doi:10.1101/cshperspect.a028522. PubMed
  5. Reynolds JM, Martinez GJ, Nallaparaju KC, Chang SH, Wang YH, Dong C. Cutting edge: regulation of intestinal inflammation and barrier function by IL-17C. J Immunol. 2012;189(9):4226–30. doi:10.4049/jimmunol.1103014. PubMed
  6. Ishigame H, Kakuta S, Nagai T, et al. Differential roles of interleukin-17A and -17F in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses. Immunity. 2009;30(1):108–19. doi:10.1016/j.immuni.2008.11.009. PubMed
  7. Kleinschek MA, Owyang AM, Joyce-Shaikh B, et al. IL-25 regulates Th17 function in autoimmune inflammation. J Exp Med. 2007;204(1):161–70. doi:10.1084/jem.20061738. PubMed
  8. Angkasekwinai P, Srimanote P, Wang YH, et al. Interleukin-25 (IL-25) promotes efficient protective immunity against Trichinella spiralis infection by enhancing the antigen-specific IL-9 response. Infect Immun. 2013;81(10):3731–41. doi:10.1128/IAI.00646-13. PubMed
  9. Owyang AM, Zaph C, Wilson EH, et al. Interleukin 25 regulates type 2 cytokine-dependent immunity and limits chronic inflammation in the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2006;203(4):843–9. doi:10.1084/jem.20051496. PubMed
  10. Kikly K, Liu L, Na S, Sedgwick JD. The IL-23/Th(17) axis: therapeutic targets for autoimmune inflammation [published correction appears in Curr Opin Immunol. 2007 Feb;19(1):111]. Curr Opin Immunol. 2006;18(6):670–5. doi:10.1016/j.coi.2006.09.008. PubMed
  11. Griffiths CE, Reich K, Lebwohl M, et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet. 2015;386(9993):541–51. doi:10.1016/S0140-6736(15)60125-8. PubMed
  12. Papp KA, Langley RG, Sigurgeirsson B, et al. Efficacy and safety of secukinumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II dose-ranging study. Br J Dermatol. 2013;168(2):412-21. doi:10.1111/bjd.12110. PubMed
  13. Conrad C, Gilliet M. Psoriasis: from pathogenesis to targeted therapies. Clin Rev Allergy Immunol. 2018;54(1):102–13. doi:10.1007/s12016-018-8668-1. PubMed
  14. Glatt S, Baeten D, Baker T, et al. Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis. 2018;77(4):523–32. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212127. PubMed
  15. He D, Wu L, Kim HK, Li H, Elmets CA, Xu H. CD8+ IL-17-producing T cells are important in effector functions for the elicitation of contact hypersensitivity responses. J Immunol. 2006;177(10):6852–8. doi:10.4049/jimmunol.177.10.6852. PubMed
  16. Wang L, Yi T, Zhang W, Pardoll DM, Yu H. IL-17 enhances tumor development in carcinogen-induced skin cancer. Cancer Res. 2010;70(24):10112-10120. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-0775. PubMed

Материалы на DermNet

 

Книги по дерматологии