Генно-инженерные биологические препараты, таргетные малые молекулы, репродуктивное здоровье и псориаз

Введение

Псориаз — распространенный хронический эритематозно-сквамозный дерматоз. Если вы беременны или планируете беременность и болеете псориазом, обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом. Это особенно важно, если вы получаете системную терапию псориаза. В данной статье рассматриваются вопросы применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и современных низкомолекулярных таргетных средств, таких как апремиласт, у женщин с псориазом в репродуктивном периоде.

Ключевые аспекты

• Псориаз часто манифестирует в молодом возрасте, в связи с чем вопросы планирования беременности у таких пациентов встают регулярно.
• Для лечения псориаза одобрен ряд ГИБП и низкомолекулярных таргетных препаратов.
• Данные о безопасности ГИБП на различных этапах репродуктивного процесса (от зачатия до беременности и лактации) ограничены.
• В клинические исследования ГИБП не включают беременных женщин и пациенток, планирующих зачатие, поэтому доказательства безопасности в основном базируются на данных регистров пациентов и описаниях клинических случаев.

Как беременность влияет на течение псориаза и его терапию?

Активный псориаз характеризуется системным иммунным воспалением. Риск для будущего ребенка от неконтролируемого воспалительного процесса необходимо тщательно сопоставлять с потенциальными рисками лекарственной терапии.

• Течение псориаза во время беременности непредсказуемо. У большинства женщин наблюдается улучшение кожного процесса на фоне гестации с последующим обострением после родов, однако у некоторых пациенток состояние кожи во время беременности ухудшается.
• Псориаз сам по себе не снижает вероятность зачатия (фертильность).
• Активный или нелеченый псориаз сопряжен с риском преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и самопроизвольного прерывания беременности (выкидыша).

Сопутствующие псориазу коморбидные патологии также могут осложнить течение беременности:

• Метаболический синдром (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и нарушение углеводного обмена) ассоциирован с риском преждевременных родов, рождением маловесных детей, а также формированием крупного плода (с последующими осложнениями в родах).
• Депрессивные расстройства связаны с рождением детей с низкой массой тела.
• Употребление матерью алкоголя может приводить к развитию фетального алкогольного синдрома.

Безопасность лекарственных средств во время беременности

Все фармакологические средства классифицируются по степени их безопасности при беременности и риску нанесения вреда развивающемуся плоду. В таблице 1 приведена классификация категорий тератогенности лекарственных средств, разработанная Австралийским комитетом по оценке лекарств (ADEC / TGA).

Таблица 1: Категории безопасности лекарственных средств при беременности (ADEC/TGA)

Насколько безопасны биологические препараты и низкомолекулярные ингибиторы при беременности?

Имеющиеся данные об использовании ГИБП и малых молекул при гестации и на этапе прегравидарной подготовки обобщены в Таблице 2.

Таблица 2. ГИБП и малые молекулы для терапии псориаза

*Как правило, лекарственное вещество практически полностью выводится из организма по истечении 5 периодов полувыведения.
ФНО: фактор некроза опухоли.
ИЛ: интерлейкин.
ФДЭ: фосфодиэстераза.

Влияют ли эти препараты на фертильность?

• Точные данные о воздействии ГИБП на мужскую и женскую фертильность отсутствуют, поскольку специализированные клинические исследования репродуктивной функции у людей с псориазом не проводились.
• Высокий уровень циркулирующего ФНО-α у мужчин способен ухудшать показатели эякулята; ингибиторы ФНО-α могут нормализовать сперматогенез за счет подавления воспаления.
• Применение анти-ФНО-α препаратов при артритах не оказывает негативного влияния на качество спермы и функциональную активность сперматозоидов.
• Клинические наблюдения указывают на отсутствие задержки наступления зачатия у мужчин и женщин, получающих терапию ГИБП.
• Данных о воздействии устекинумаба, секукинумаба и апремиласта на репродуктивную функцию человека меньше, так как они появились в практике позже блокаторов ФНО-α.

Выводы

• Консервативный клинический подход предполагает отмену ГИБП и низкомолекулярных средств у женщин как минимум за 5 периодов полувыведения до предполагаемого зачатия (см. Таблицу 2).
• Ингибиторы ФНО-α могут безопасно применяться будущими отцами при планировании беременности партнершей.

Опасны ли эти препараты во время беременности?

ГИБП и таргетные малые молекулы рутинно не рекомендуются при беременности ввиду недостаточной доказательной базы; их назначение допустимо только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает теоретический риск для плода. Поэтому пациенткам фертильного возраста во время лечения биологическими препаратами и апремиластом, а также в течение минимум 5 периодов полувыведения после их отмены рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

• Поскольку ингибиторы ФНО-α уже более 10 лет используются в ревматологии и гастроэнтерологии (для лечения воспалительных заболеваний кишечника), накопленный клинический опыт их непреднамеренного применения при гестации значительно шире по сравнению с более новыми молекулами.
• Апремиласт не продемонстрировал тератогенного действия в доклинических исследованиях на животных.
• Частота врожденных аномалий развития у детей, матери которых получали ГИБП, не превышает среднюю популяционную частоту в общей популяции.
• Иммуноглобулины класса G (IgG) активно проникают через плацентарный барьер посредством Fc-рецепторов преимущественно в третьем триместре (с 24-й по 36-ю неделю беременности), когда системное воздействие ГИБП на развивающийся плод становится наиболее выраженным.
• Если терапия продолжается во время беременности, целесообразно прекратить введение ГИБП и прием апремиласта до 23-й недели гестации.

Клинические ориентиры

• Ни один биологический препарат официально не одобрен для рутинного применения во время беременности.
• Псориаз можно контролировать в период беременности при помощи большинства топических средств, узкополосной УФБ-фототерапии и системного приема циклоспорина.
• Назначение ГИБП во время гестации рассматривается лишь в ситуациях, когда риски тяжелого обострения болезни для матери и плода превосходят потенциальные риски медикаментозной терапии.
• Психологическое и соматическое благополучие матери имеет первостепенное значение.
• В случае продолжения биологической терапии во время гестации мать должна быть предупреждена о возможном транзиторном угнетении иммунной системы ребенка в первые месяцы жизни.

Нужно ли избегать введения живых вакцин новорожденным?

Дети, матери которых получали терапию моноклональными антителами во втором и третьем триместрах беременности, могут иметь повышенную восприимчивость к инфекциям из-за трансплацентарного проникновения антител. Крайне важно исключить введение живых аттенуированных вакцин (БЦЖ, живая пероральная полиомиелитная вакцина, ротавирусная вакцина, вакцины против ветряной оспы, желтой лихорадки) в раннем младенческом возрасте. См. раздел Вакцинация дерматологических пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии.

• Инфликсимаб: избегать применения живых вакцин у младенцев в течение не менее 6 месяцев после рождения.
• Адалимумаб: избегать применения живых вакцин у младенцев в течение 5 месяцев после введения последней дозы матери.
• Этанерцепт: избегать введения живых вакцин у младенцев в течение 16 недель после последней дозы препарата у матери.
• Устекинумаб: четкие официальные рекомендации относительно сроков отсрочки живых вакцин отсутствуют.
• Секукинумаб: избегать вакцинации живыми вакцинами младенцев в течение 16 недель после введения последней дозы матери.
• Апремиласт: клинические рекомендации по вакцинации младенцев после внутриутробного воздействия отсутствуют.

Возможно ли применение ГИБП при грудном вскармливании?

На сегодняшний день нет исчерпывающих данных о степени экскреции ГИБП в грудное молоко человека и об объеме их последующего всасывания в незрелом желудочно-кишечном тракте младенца.

• Этанерцепт определялся в грудном молоке кормящих матерей в минимальных концентрациях, однако в сыворотке крови младенцев препарат обнаружен не был.
• Апремиласт проникает в молоко лактирующих животных в доклинических исследованиях.
• У детей, находившихся на грудном вскармливании матерями, получавшими ГИБП, тяжелых нежелательных явлений зарегистрировано не было.
• При принятии решения о начале или возобновлении грудного вскармливания следует учитывать период полувыведения назначенного препарата (см. Таблицу 2).

Выводы

• ГИБП и апремиласт официально не рекомендованы к применению у кормящих женщин.
• Решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене лекарственного препарата должно приниматься индивидуально, с учетом тяжести течения псориаза у матери и неоценимой пользы грудного молока для развития ребенка.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов являются приоритетным источником информации об их показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Сверяйтесь с локальными государственными реестрами лекарственных средств вашей страны.