Что такое этанерцепт?
Этанерцепт относится к классу биологических лекарственных средств, известных как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО). ФНО представляет собой цитокин — сигнальное белковое вещество. Оригинальный препарат выпускается под торговым наименованием Энбрел® (Enbrel®). В ряде стран также зарегистрированы биосимиляры этанерцепта, включая этанерцепт-ykro (Eticovo™, одобрен FDA в 2019 году) и этанерцепт-szzs (Erelzi™, 2016 год).
Этанерцепт одобрен для лечения псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита у взрослых. Также он одобрен для лечения псориаза и ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет. В США этанерцепт также зарегистрирован для терапии среднетяжелого и тяжелого хронического бляшечного псориаза у детей и подростков в возрасте от 4 до 17 лет.
В Новой Зеландии государственное агентство PHARMAC одобрило финансирование этанерцепта для лечения тяжелого, резистентного к терапии псориаза у взрослых по специальной заявке (Special Authority). У детей старше 4 лет препарат одобрен к применению курсом продолжительностью до 24 недель.
Как действует этанерцепт?
Этанерцепт является генно-инженерным препаратом на основе человеческого белка. Механизм его действия заключается в прямом связывании с молекулами ФНО в кровотоке и пораженных тканях. Связанный с этанерцептом ФНО теряет способность взаимодействовать с клеточными рецепторами ФНО и активировать их. В норме ФНО-альфа помогает организму бороться с инфекциями и опухолями, однако его гиперпродукция вызывает выраженное повреждающее и провоспалительное действие. При псориазе наблюдается избыточная продукция ФНО.
Насколько эффективен этанерцепт при псориазе?
Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования этанерцепта при среднетяжелом и тяжелом хроническом бляшечном псориазе продемонстрировали значительное снижение активности заболевания (по индексу PASI) наряду с благоприятным профилем безопасности.
Исследование PRESTA
В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании 752 пациента с псориазом и псориатическим артритом (диагнозы были верифицированы дерматологами и ревматологами) были рандомизированы на две группы: введение этанерцепта в дозе 50 мг дважды в неделю (n=379) или 50 мг один раз в неделю (n=373) в течение 12 недель в виде подкожных инъекций [2].
Затем все участники получали этанерцепт по 50 мг один раз в неделю в открытом режиме в течение дополнительных 12 недель, сохраняя при этом ослепление относительно исходного режима дозирования.
В данное международное исследование, проводившееся в 98 клинических центрах, включались пациенты, страдающие одновременно среднетяжелым/тяжелым бляшечным псориазом и псориатическим артритом. Протокол включал 12-недельный двойной слепой период лечения, 12-недельный открытый период и двухнедельный период последующего наблюдения.
Анализ эффективности и безопасности проводился в модифицированной популяции всех включенных пациентов (mITT), в которую вошли все рандомизированные участники, получившие как минимум одну дозу исследуемого препарата и прошедшие хотя бы одну оценку эффективности после исходного уровня.
Популяция mITT составила 752 человека (379 в группе «50 мг 2 раза в неделю / 1 раз в неделю» и 373 в группе «50 мг 1 раз в неделю / 1 раз в неделю»), 92% (695) из них завершили исследование в полном объеме.
К 12-й неделе 46% (176/379) пациентов, получавших этанерцепт по 50 мг дважды в неделю, достигли показателей глобальной оценки врача (PGA) «чистая» или «почти чистая кожа» по сравнению с 32% (119/373) в группе дозирования 50 мг один раз в неделю (P<0,001). К 24-й неделе эти показатели сравнялись: 56% (214/379) против 50% (187/373) соответственно (P=0,104).
Средний процент улучшения по шкале глобальной оценки врача (PGA) к 12-й неделе от исходного уровня был достоверно выше в группе «дважды в неделю / один раз в неделю», чем в группе «один раз в неделю / один раз в неделю» (52% против 45%, P<0,001). К 24-й неделе среднее улучшение от исходного уровня было сопоставимым в обеих группах (57% против 55%, P=0,420).
К 12-й неделе значительно большая доля участников в группе применения этанерцепта по 50 мг дважды в неделю / один раз в неделю достигла как минимум 75% улучшения индекса площади и тяжести псориаза (PASI 75) по сравнению с группой приема 50 мг один раз в неделю (55% [207/377] против 36% [135/371], P<0,001; к 24-й неделе — 70% [265/377] против 62% [231/371], P<0,026).
Поражения суставов и сухожильно-связочного аппарата уменьшились от исходного уровня в равной степени в обеих группах.
Этанерцепт продемонстрировал хорошую переносимость в обеих терапевтических группах на протяжении 24 недель; статистически значимых различий по частоте нежелательных явлений между группами выявлено не было. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с терапией, были инфекции верхних дыхательных путей, местные реакции в месте инъекции, фарингит и головная боль.
Серьезные нежелательные явления, включая тяжелые инфекции и злокачественные новообразования, были зарегистрированы у 15 (4%) участников в группе «дважды в неделю / один раз в неделю» и у 11 (3%) участников в группе «один раз в неделю / один раз в неделю».
Был сделан вывод, что режим дозирования 50 мг один раз в неделю оптимален для купирования суставного и сухожильного синдрома у пациентов с активным псориазом и псориатическим артритом, в то время как дозировка 50 мг дважды в неделю обеспечивает более быстрое очищение кожи. Выбор терапевтического режима должен определяться индивидуальной клинической картиной пациента.
Качество жизни в исследовании PRESTA
В рамках отдельного анализа данных исследования PRESTA оценивались параметры трудоспособности, функциональных обязанностей на работе и количество дней временной нетрудоспособности (больничных). Фармакоэкономический опросник заполнялся на исходном этапе, на 12-й и 24-й неделях лечения. Он включал вопросы о статусе занятости, вынужденном изменении трудовых обязанностей и днях нетрудоспособности, обусловленных псориазом или псориатическим артритом (ПсА) [3].
У пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом и ПсА терапия этанерцептом привела к снижению необходимости менять характер трудовых обязанностей и сократила число дней на больничном.
Уровень занятости сохранился или улучшился от исходного уровня к 24-й неделе в обеих дозовых группах (56% [группа «дважды в неделю / один раз в неделю»] и 60% [«один раз в неделю / один раз в неделю»] исходно; 61% и 60% соответственно к 24-й неделе). Среди работающих участников доля тех, кому пришлось изменить трудовые обязанности из-за псориатического артрита, значительно снизилась с исходного уровня к 24-й неделе (с 17–23% до 5–8%; p<0,01). Схожая динамика наблюдалась и в отношении ограничений, вызванных кожными проявлениями псориаза (снижение с 11–14% до 4%; p<0,01). Ежемесячное количество дней нетрудоспособности также сократилось к 24-й неделе (с 2,4 дня в обеих группах до 0,7 в группе «дважды в неделю / один раз в неделю» и 1,1 в группе «один раз в неделю / один раз в неделю»; p≤0,03 для каждого сравнения).
Исследование PRISTINE
В этом клиническом исследовании изучались эффективность и безопасность двух режимов дозирования этанерцепта в сочетании с сопутствующей топической терапией по требованию [4].
Пациенты были рандомизированы в группы получения этанерцепта по 50 мг один раз в неделю или по 50 мг дважды в неделю в двойном слепом режиме в течение первых 12 недель с последующим переходом на прием 50 мг один раз в неделю в открытом режиме до 24-й недели.
В течение первых 12 недель допускалось нанесение топических глюкокортикостероидов слабой активности на волосистую часть головы, подмышечные и паховые складки; во вторые 12 недель разрешалось применение наружных средств по требованию на усмотрение лечащего врача (топические кортикостероиды любой активности, аналоги витамина D и комбинированные препараты), что отражало реальную клиническую практику.
К 24-й неделе показатель PASI 75 был достигнут у 59,9% и 78,2% пациентов в группах «один раз в неделю / один раз в неделю» и «дважды в неделю / один раз в неделю» соответственно. Средний процент улучшения PASI в этих группах составил 58,5% и 74,1% на 12-й неделе и 70,7% и 81,3% на 24-й неделе. Несмотря на разрешение использовать наружные средства с 12 по 24 неделю, к 24-й неделе к ним прибегали лишь 27,7% и 22,6% пациентов в группах однократного и двукратного введения соответственно.
Оба режима этанерцепта оказались эффективными при среднетяжелом и тяжелом псориазе, однако инициация с двукратного введения стабильно обеспечивала более высокие показатели терапевтического ответа.
Субанализ исследования PRISTINE
Эти результаты подтвердились при анализе подгруппы пациентов из стран Латинской Америки, Азии и Центральной Европы, участвовавших в исследовании PRISTINE [5].
На 8-й неделе ответ PASI 75 был достигнут у 26,7% пациентов в группе этанерцепта один раз в неделю и у 44,0% в группе приема дважды в неделю.
К 12-й и 24-й неделям частота достижения PASI 75 возросла до 39,5% и 62,8% в группе постоянного однократного введения, и до 66,7% и 83,3% в группе с индукционным приемом дважды в неделю соответственно.
Терапия этанерцептом в дозе 50 мг обеспечила быстрое облегчение симптомов псориаза у пациентов из стран Азии, Центральной Европы и Латинской Америки.
Более быстрый ответ наблюдался у пациентов, получавших инъекции два раза в неделю в течение первых 12 недель; данный ответ стойко сохранялся даже после снижения дозировки до одного раза в неделю в последующие 12 недель. Показатели ответа были сопоставимы с общей популяцией исследования PRISTINE.
Качество жизни в исследовании PRISTINE
Целью этого направления исследования была оценка динамики зуда и качества жизни (QoL) у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом на фоне терапии этанерцептом [6].
Пациенты рандомизировались (1:1, двойной слепой метод) на прием этанерцепта 50 мг один раз в неделю или 50 мг дважды в неделю в течение 12 недель, затем все получали по 50 мг один раз в неделю еще 12 недель.
Интенсивность кожного зуда оценивалась по шкале от 0 (нет зуда) до 5 (нестерпимый зуд). Оценивалась корреляция между выраженностью зуда и показателями PASI, дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ/DLQI), госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), шкалы оценки утомляемости при терапии хронических заболеваний (FACIT-Fatigue), опросника Euro-Qol 5D (EQ-5D) и индекса сна по шкале исходов заболеваний Medical Outcomes Study (MOS Sleep Index II).
На фоне применения этанерцепта выраженность зуда существенно уменьшилась, что напрямую коррелировало с улучшением качества жизни.
У пациентов с наиболее мучительным зудом исходно (5 баллов) средний балл к 24-й неделе терапии снизился до 1,7. Пациенты с клинически значимым регрессом зуда к 24-й неделе продемонстрировали более выраженное улучшение всех показателей качества жизни по сравнению с другими участниками.
Отдельный анализ данных PRISTINE также подтвердил улучшение качества сна на фоне терапии этанерцептом (с возможностью сопутствующей местной терапии). Нарушения сна оценивались по шкале сна MOS Sleep Index II (норма для популяции = 25,8; минимально клинически значимое различие = 5,1).
Пациенты получали этанерцепт по 50 мг один раз в неделю или по 50 мг дважды в неделю в недели 1–12, а затем по 50 мг один раз в неделю на 13–24 неделях; широкий спектр наружных средств был разрешен в недели 13–24 [7].
Исходный средний балл MOS-Sleep составлял 34,0 в обеих группах. К 12-й неделе показатели улучшились до 30,8 и 30,1, а к 24-й неделе — до 28,4 и 28,2 соответственно в группах однократного и двукратного введения.
Улучшение сна достоверно ассоциировалось с повышением показателей полезности по EQ-5D и снижением утомляемости по шкале FACIT-Fatigue (P < 0,001).
Как вводится этанерцепт?
Этанерцепт вводится подкожно. Стандартная схема для лечения псориаза у взрослых предполагает введение по 50 мг два раза в неделю в течение первых 12 недель, после чего переходят на поддерживающую дозу 50 мг один раз в неделю. После обучения медицинским персоналом технике подготовки и выполнения инъекций пациенты могут самостоятельно вводить препарат дома, используя предварительно заполненные шприцы или шприц-ручки (автоинжекторы). Инъекции выполняются в область бедра, живота или плеча. Места уколов необходимо постоянно чередовать, чтобы предотвратить болезненность, формирование эритемы, инфильтратов или гематом.
Этанерцепт может применяться в качестве монотерапии или, при клинической необходимости, в комбинации с наружными средствами, метотрексатом и/или фототерапией.
Рекомендуемая поддерживающая доза для взрослых составляет 50 мг в неделю подкожно: в виде однократной инъекции 50 мг раз в неделю либо разделенной на две инъекции по 25 мг с интервалом в 3–4 дня.
У пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) профили безопасности, эффективности и фармакокинетики сходны с таковыми у молодых пациентов. Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.
У детей в возрасте от 4 лет и старше препарат дозируется из расчета 0,8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза — 50 мг) один раз в неделю подкожно курсом до 24 недель. Лечение следует прекратить, если после 12 недель применения адекватного терапевтического ответа по шкале PASI не достигнуто.
Раствор этанерцепта требует строгого соблюдения холодовой цепи при хранении и транспортировке. Пациентам рекомендуется иметь при себе подтверждающие медицинские документы для провоза препарата в ручной клади во время путешествий.
Меры предосторожности при терапии этанерцептом
Перед началом лечения этанерцептом требуется тщательное клинико-лабораторное обследование. Во время терапии необходимы регулярные визиты к врачу для мониторинга безопасности и эффективности.
Поскольку этанерцепт избирательно блокирует конкретный цитокин, вовлеченный в патогенез псориаза и псориатического артрита, теоретически его системное иммуносупрессивное воздействие минимально. Тем не менее, препарат следует назначать с крайней осторожностью пациентам со склонностью к инфекциям, а также при наличии хронических или рецидивирующих инфекционных процессов. При сепсисе и любых острых инфекциях этанерцепт противопоказан из-за риска их генерализации.
Особую настороженность вызывает риск реактивации латентного туберкулеза, вирусных гепатитов B и C, а также повышение восприимчивости к ВИЧ-инфекции, листериозу и легионеллезу.
Этанерцепт не следует инициировать во время беременности (категория безопасности B2) и в период грудного вскармливания.
Пациентам, которым предстоит обширное хирургическое вмешательство, рекомендуется временно прекратить введение этанерцепта за 2–3 недели до плановой операции. Возобновить терапию можно через 2 недели после операции при условии заживления раны и отсутствия инфекционных осложнений.
Скрининговые обследования перед назначением этанерцепта
Перед инициацией терапии стандартно проводятся: развернутый клинический анализ крови, определение активности печеночных трансаминаз, креатинина сыворотки, общий анализ мочи, тест на антинуклеарные антитела (АНА), тест на беременность у женщин детородного возраста, серологический скрининг на маркеры гепатитов A, B, C и ВИЧ.
Скрининг на туберкулез включает рентгенографию органов грудной клетки, пробу Манту или диаскинтест, либо проведение интерфероновых тестов (QuantiFERON-TB Gold, T-SPOT.TB).
Вакцинация и этанерцепт
Перед началом терапии этанерцептом необходимо оценить прививочный анамнез и при необходимости провести ревакцинацию. Пациентам рекомендуется ежегодная вакцинация против сезонного гриппа (инактивированной вакциной).
Живые вакцины строго противопоказаны во время терапии этанерцептом из-за риска генерализации вакцинного штамма инфекции на фоне иммуносупрессии. К живым аттенуированным вирусным вакцинам относятся вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, оральная полиомиелитная вакцина и интраназальная вакцина против гриппа. К живым бактериальным вакцинам относятся БЦЖ и пероральная вакцина против брюшного тифа.
Подробнее о вакцинации дерматологических пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии.
Побочные эффекты и риски применения этанерцепта
В целом этанерцепт отличается хорошей переносимостью. Наиболее распространенным побочным эффектом являются легкие и умеренные реакции в месте инъекции (эритема, отечность, зуд, болезненность). Чаще всего они возникают в течение первого месяца терапии, после чего постепенно сходят на нет. Холодные компрессы и крем с 1% гидрокортизоном помогают облегчить местный дискомфорт. Некоторые пациенты отмечают кожный зуд; также описаны случаи прибавки массы тела.
При появлении и сохранении следующих настораживающих симптомов необходимо незамедлительно обратиться к врачу:
- Кашель, хрипы, одышка или загрудинная боль
- Тошнота, рвота и/или боли в животе
- Лихорадка, озноб, головная боль или иные признаки инфекционного процесса
- Локальный очаг отека, гиперемии и гипертермии на коже
- Появление спонтанных петехий, экхимозов или кровотечений
- Необъяснимое прогрессирующее снижение массы тела
- Боль в глазных яблоках, нарушения зрения (увеит описан как редкая побочная реакция на этанерцепт).
Описаны редкие тяжелые кожные реакции: крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия и синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролиз. Также отмечены единичные случаи развития лекарственно-индуцированного витилиго.
У пациентов, получающих этанерцепт, может немного возрастать риск развития лимфом и других злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией. Однако в большинстве описанных случаев пациенты параллельно принимали другие иммунодепрессанты, такие как азатиоприн или меркаптопурин.
Риск рака кожи выше у больных псориазом с выраженным актиническим повреждением кожи или у тех, кто получил более 200 сеансов ПУВА-терапии (фотохимиотерапии), особенно в сочетании с терапией циклоспорином.
К другим редким нежелательным явлениям относятся демиелинизирующие заболевания нервной системы (включая рассеянный склероз), дебют или декомпенсация сердечной недостаточности, а также цитопении вследствие супрессии костного мозга. Возможно возникновение новых аутоиммунных нарушений (включая волчаночноподобный синдром), связанных с основным заболеванием или его биологической терапией.
Лекарственные взаимодействия
Комбинированное применение этанерцепта и анакинры (рекомбинантного антагониста рецепторов интерлейкина-1) сопряжено с повышенным риском тяжелых инфекций и нейтропении, при этом терапевтических преимуществ перед монотерапией этанерцептом не наблюдается. Совместное назначение этанерцепта и анакинры противопоказано [8].
В клинических исследованиях при одновременном назначении абатацепта и этанерцепта зафиксировано увеличение частоты серьезных нежелательных явлений (прежде всего тяжелых инфекций) без прироста клинической эффективности. Данная комбинация не рекомендуется к применению.
Клинически значимых взаимодействий при сочетанном применении этанерцепта с системными глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и анальгетиками не обнаружено.
Этанерцепт не оказывает существенного влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина.
Одновременное назначение этанерцепта пациентам, получающим терапию циклофосфамидом (например, при гранулематозе с полиангиитом / гранулематозе Вегенера), не рекомендуется.
Мониторинг безопасности во время лечения
Пациентам, получающим биологическую терапию, рекомендуется каждые 3–6 месяцев выполнять контрольные лабораторные тесты: развернутый анализ крови и биохимические печеночные пробы. Скрининг на туберкулезную инфекцию также должен периодически повторяться.
Официальная инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата является главным источником сведений о показаниях, дозировках и профиле безопасности. Всегда сверяйтесь с официальной инструкцией, утвержденной уполномоченными органами в вашей стране.