Что такое метотрексат?

Метотрексат — это лекарственный препарат, используемый в низких дозах для лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и экзема/дерматит. Он также назначается при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и все чаще — при других воспалительных и аутоиммунных заболеваниях вне зарегистрированных показаний (off-label). В существенно более высоких дозах он применяется в качестве химиотерапевтического средства при лейкозах и некоторых других злокачественных новообразованиях.

Дерматологические заболевания, при которых применяется метотрексат

Псориаз 

Атопическая экзема 

Буллезный пемфигоид 

При каких заболеваниях кожи эффективен метотрексат?

Метотрексат на протяжении многих лет успешно применяется для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза. В настоящее время при наличии показаний он назначается пациентам и с другими распространенными или торпидными дерматозами, включая:

Метотрексат применяется у взрослых и детей старше 3 лет.

Как быстро наступает улучшение состояния кожи на фоне приема метотрексата?

Первые признаки клинического улучшения при чувствительных к терапии дерматозах обычно отмечаются в течение 6–8 недель. Максимальный терапевтический эффект, как правило, достигается через 5–6 месяцев, в зависимости от темпа титрации дозы. При хроническом бляшечном псориазе примерно у 50–70% пациентов наблюдается выраженный ответ (снижение индекса PASI на 75%). Для оценки динамики см. также Пациент-ориентированный индекс PASI (PO-PASI).

Как действует метотрексат?

Эффективность низких доз метотрексата при заболеваниях кожи объясняется несколькими механизмами:

  • Метотрексат обладает противовоспалительными свойствами за счет повышения концентрации внутриклеточного аденозина (пуринового нуклеозида).
  • Препарат оказывает иммуномодулирующее действие: снижает хоминг (миграцию) Т-лимфоцитов в кожу, уменьшает окислительное воспаление в других клетках иммунной системы (нейтрофилах/моноцитах) и регулирует межклеточную передачу сигналов (подавляет секрецию цитокинов моноцитами/макрофагами и снижает уровни ФНО-α, ИЛ-10, ИЛ-12).
  • В более высоких (противоопухолевых) дозах метотрексат функционирует преимущественно как классический антиметаболит: замедляет пролиферацию эпителиальных клеток, являясь антагонистом фолиевой кислоты (витамина B9), что приводит к нарушению синтеза пиримидинов, пуринов и метилирования ДНК.

Противопоказания и меры предосторожности при применении метотрексата

Беременность

По классификации Австралийского управления по лекарственным средствам (TGA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), метотрексат относится к категории тератогенности X. В высоких дозах препарат вызывает выкидыши или мертворождение, особенно в первом триместре беременности. Прием низких доз метотрексата также сопряжен с риском тератогенного воздействия и нарушений функционального развития плода на более поздних сроках. В связи с этим метотрексат абсолютно противопоказан беременным женщинам; пациентки репродуктивного возраста обязаны использовать надежные методы контрацепции во время всего курса лечения. Перед планированием беременности обязательна консультация лечащего врача.

Период грудного вскармливания (лактация)

Метотрексат проникает в грудное молоко в небольших количествах, однако степень его системного всасывания организмом грудного ребенка остается не до конца изученной. В целях безопасности грудное вскармливание на время приема метотрексата противопоказано.

Риски при приеме метотрексата мужчиной (будущим отцом)

В течение многих лет мужчинам рекомендовалось воздерживаться от зачатия детей во время приема метотрексата и как минимум в течение 3 месяцев после его отмены, так как сообщалось о возможном транзиторном снижении количества сперматозоидов. Согласно современным экспертным клиническим данным, риски мутагенного влияния крайне малы, и столь жесткие ограничения признаны избыточными.

Инфекционные процессы на фоне терапии

Метотрексат противопоказан при наличии тяжелых острых или хронических инфекционных заболеваний. При развитии инфекции терапию следует временно приостановить или отменить до полного выздоровления с учетом клинических показаний к приему препарата, наличия альтернативных методов лечения и тяжести инфекционного процесса.

При нетяжелых активных инфекциях метотрексат следует применять с осторожностью.

Сопутствующие соматические нарушения

Препарат требует особой осторожности при назначении пациентам с патологией печени или почек легкой и средней степени тяжести, цитопениями (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), ожирением или сахарным диабетом. Метотрексат строго противопоказан пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью.

Факторы, повышающие токсичность метотрексата

Обезвоживание организма на фоне лихорадки, рвоты, диареи или недостаточного потребления жидкости может приводить к резкому росту концентрации метотрексата в сыворотке крови. Признаком дегидратации может быть выраженная жажда. При появлении этих симптомов необходимо срочно уведомить врача перед приемом очередной дозы.

Дегидратация и любое снижение выделительной функции почек препятствуют элиминации препарата, вызывая токсическую кумуляцию. В свою очередь, избыток метотрексата усугубляет поражение почечной паренхимы.

Ограничение приема алкоголя

Употребление спиртных напитков (включая пиво и вино) потенцирует гепатотоксичность и усиливает выраженность других побочных эффектов. Прием алкоголя должен быть строго ограничен — менее 20 г чистого этанола в день (не более 1–2 стандартных порций в день; до 10–14 порций в неделю), а при сопутствующих факторах риска полностью исключен.

Хирургические вмешательства

Согласно современным клиническим рекомендациям, отменять метотрексат перед плановыми хирургическими операциями, как правило, не требуется.

Способ применения и дозы

Метотрексат выпускается в форме таблеток по 2,5 мг и 10 мг, а также в виде раствора для инъекций. Необходимо проявлять предельную внимательность и не путать таблетки по 2,5 мг и 10 мг во избежание тяжелой передозировки или неэффективности терапии.

Большинству пациентов назначают пероральную форму. Средняя поддерживающая доза составляет 15 мг в неделю, однако диапазон может варьировать от 2,5 мг до 30 мг в неделю в зависимости от клиренса креатинина, переносимости и клинического ответа дерматоза. Терапию нередко начинают с минимальной дозы (2,5–5 мг в неделю) с постепенным ее титрованием каждые несколько недель. Сниженные начальные дозы обязательны для пациентов с почечной дисфункцией, дефицитом массы тела и у пожилых людей (> 75 лет).

Метотрексат принимается строго ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ, а не ежедневно!

Это принципиальное отличие метотрексата от большинства других лекарств. Врач должен четко указать конкретный день недели для приема (например, каждый понедельник). В назначенный день всю недельную дозу можно принять однократно либо разделить ее на 2–3 приема с интервалом в 12 часов.

Если прием таблеток провоцирует тошноту, врач может рекомендовать разделить дозу, принимать ее после еды или перед сном.

При выраженных желудочно-кишечных побочных эффектах на фоне приема таблеток переходят на подкожные инъекции один раз в неделю. Инъекционная форма обычно переносится существенно лучше и обладает более высокой биодоступностью. По данным клинических исследований, достижение PASI 75 к 16-й неделе терапии на фоне подкожного введения в дозах 17,5–22,5 мг/неделю регистрировалось у 41% пациентов.

Прием метотрексата чаще предписанного режима ведет к угрожающей жизни интоксикации. В случае случайного приема лишней дозы следует незамедлительно обратиться за экстренной медицинской помощью.

Обследование перед началом терапии

Базовый лабораторный скрининг перед началом лечения включает: развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов, биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин), гликированный гемоглобин (HbA1c) и липидограмму.

Серологические маркеры гепатитов B и C, ВИЧ, антитела к вирусу ветряной оспы (Varicella zoster) и скрининг на туберкулез (диаскинтест, квантифероновый тест / QuantiFERON®-TB Gold или Т-СПОТ) показаны группам риска. Фиброэластометрия печени (FibroScan®) или пункционная биопсия печени до начала приема требуются редко и проводятся только при наличии сопутствующей гепатопатии высокой степени риска.

В специализированных центрах может определяться уровень полиглутаматов метотрексата в эритроцитах для оценки комплаентности и оптимизации дозирования.

Индекс фиброза FIB-4

FIB-4 — расчетный математический индекс для неинвазивной оценки риска фиброза печени, основанный на возрасте пациента, активности АСТ, АЛТ и количестве тромбоцитов:

  • Менее 1,3 — низкий риск выраженного фиброза;
  • 1,3–3,25 — пограничные значения, требуется дополнительное обследование (например, эластометрия печени);
  • 3,25 и более — высокий риск выраженного фиброза/цирроза печени.

Исследование уровня P3NP (N-терминального пропептида проколлагена III типа)

В некоторых странах исследование P3NP в сыворотке крови назначается пациентам 20–70 лет перед началом терапии и контролируется каждые 3–6 месяцев. Три последовательно повышенных значения P3NP в течение года могут свидетельствовать о развитии фиброза печени. Однако P3NP может повышаться и при других состояниях:

  • Инфаркте миокарда;
  • Травмах;
  • Артериальной гипертензии;
  • Сердечной недостаточности;
  • Интеркуррентных гепатопатиях;
  • Воспалительных артропатиях.

У детей тест неинформативен из-за физиологически высокого уровня P3NP в период активного роста.

Транзиентная эластометрия (FibroScan®)

Ультразвуковая эластометрия печени оценивает жесткость ткани органа и позволяет выявить фиброз или цирроз. Нормальные показатели эластометрии с высокой вероятностью исключают фиброзное перерождение паренхимы печени.

Биопсия печени

В исключительных случаях проводится пункционная биопсия печени. Морфологические изменения классифицируют по шкале Реника (Roenigk):

  • I класс: нормальная гистология или умеренный жировой гепатоз;
  • II класс: выраженный жировой гепатоз, воспалительная инфильтрация портальных трактов;
  • III класс: фиброз портальных трактов или септальный фиброз;
  • IV класс: цирроз печени.

Рентгенография органов грудной клетки

Рентгенография легких обязательна для пациентов с бронхолегочными заболеваниями в анамнезе. Ряд национальных руководств рекомендует выполнять исходную рентгенографию ОГК всем пациентам перед стартом терапии и повторять исследование при развитии любых респираторных симптомов.

Побочные эффекты метотрексата

Нежелательные явления могут развиться в любой период терапии, однако чаще всего манифестируют в первые несколько недель. Для снижения токсичности стандартно назначается фолиевая кислота. Общепринятая клиническая схема: прием фолиевой кислоты по 5 мг один раз в неделю через 24–48 часов после приема метотрексата (например, метотрексат в понедельник, фолиевая кислота — в среду или пятницу).

При возникновении любых описанных симптомов, а также лихорадки или спонтанных кровотечений, следует проконсультироваться с врачом до приема очередной дозы препарата.

Желудочно-кишечный тракт

Снижение аппетита, тошнота, дискомфорт в эпигастрии и диарея наблюдаются примерно у каждого 12-го пациента. Эти проявления обычно носят транзиторный характер и корректируются назначением фолиевой кислоты либо коррекцией дозы/способа введения. При остром гастроэнтерите прием очередной дозы откладывают до купирования симптомов. Афтозные язвы полости рта и диффузный стоматит в терапевтических дерматологических дозах возникают редко.

Угнетение костномозгового кроветворения (миелосупрессия)

Относительная передозировка метотрексата или сопутствующий дефицит фолиевой кислоты могут спровоцировать анемию, лейкопению/нейтропению (резкое повышение восприимчивости к инфекциям) и тромбоцитопению (петехии, кровоточивость). Препарат временно отменяют до восстановления показателей гемограммы. Риск миелосупрессии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, фоновыми гематологическими нарушениями и при лекарственных взаимодействиях (особенно с сульфаниламидами).

Гепатотоксичность

Транзиторный подъем активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) может отмечаться в первые дни после приема препарата с последующей нормализацией. Биохимический анализ крови оптимально сдавать не ранее чем через 5 дней после приема дозы (непосредственно перед следующим приемом).

Длительное лечение теоретически сопряжено с риском фиброза или цирроза печени, однако в большинстве случаев эти изменения ассоциированы с метаболическими факторами риска: неалкогольной жировой болезнью печени, сахарным диабетом, гиперлипидемией, ожирением (метаболическим синдромом), а также с вирусными гепатитами и токсическим действием алкоголя.

Поражение дыхательной системы

В редких случаях метотрексат вызывает острую легочную токсическую реакцию — острый пневмонит или интерстициальную пневмонию. Типичные проявления: лихорадка, упорный сухой кашель и прогрессирующая одышка. При их появлении препарат немедленно отменяют и проводят рентгенологическое исследование органов грудной клетки (выявляются диффузные интерстициальные инфильтраты).

Медленно прогрессирующий легочный фиброз или облитерирующий бронхиолит встречаются крайне редко. Исследования показали отсутствие повышения риска легочного фиброза при лечении метотрексатом дерматомиозита (само заболевание способно вызывать интерстициальное поражение легких). Также описаны казуистические случаи эозинофильной пневмонии.

Инфекционные осложнения

На фоне иммуносупрессивного действия возможна реактивация туберкулезной инфекции и оппортунистических бактериальных, грибковых или вирусных инфекций. Опоясывающий лишай (Herpes zoster) и инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, могут протекать в более тяжелой форме. Метотрексат абсолютно противопоказан при выраженных иммунодефицитах, активном туберкулезе и неконтролируемой ВИЧ-инфекции.

Передозировка

Специфическим антидотом при передозировке метотрексата является фолиниевая кислота (кальция фолинат), которую вводят парентерально как можно раньше после токсического воздействия.

Кожные побочные реакции

Дерматологические нежелательные эффекты включают:

  • Фотосенсибилизацию (повышенную восприимчивость к солнечным ожогам): необходимо использовать закрытую одежду и фотозащитные кремы широкого спектра. Проведение сопутствующей фототерапии требует предельной осторожности и медленного наращивания дозы облучения;
  • Изъязвления кожи и слизистых оболочек (характерно для токсических доз);
  • Диффузную алопецию (встречается редко, преимущественно на фоне онкологических дозировок).

Прочие побочные явления

Возможны цефалгия, головокружение, общая слабость, колебания настроения, особенно в дебюте терапии. Спутанность сознания или упорные головные боли могут быть следствием редкой лекарственно-индуцированной гипонатриемии.

Лекарственные взаимодействия

Ряд препаратов способен повышать токсичность или снижать клиренс метотрексата:

Пациент должен сообщать врачу обо всех принимаемых рецептурных и безрецептурных средствах. Перед плановыми оперативными вмешательствами необходимо уведомить анестезиолога о приеме метотрексата.

Никогда самостоятельно не начинайте прием новых препаратов и не меняйте их дозы! Это критически важно для антибиотиков и анальгетиков.

Антибактериальные препараты, содержащие триметоприм или сульфаниламиды (например, ко-тримоксазол), как и метотрексат, ингибируют метаболизм фолатов. Их одновременный прием категорически противопоказан из-за риска фатальной панцитопении. Пенициллины, миноциклин и ципрофлоксацин снижают почечную экскрецию метотрексата, увеличивая его токсичность.

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) снижают почечную фильтрацию метотрексата, что может привести к его токсическому накоплению. В качестве безопасного анальгетика и антипиретика предпочтителен парацетамол (в терапевтических дозах, без злоупотребления из-за нагрузки на печень).

Токсичность метотрексата также могут повышать барбитураты, ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, эзомепразол и др.), колхицин, дипиридамол, фенитоин, производные сульфонилмочевины, фуросемид и тиазидные диуретики.

Вакцинация на фоне приема метотрексата

Иммунный ответ на вакцины может быть снижен на фоне иммуносупрессии, поэтому вакцинацию рекомендуется завершить до назначения препарата.

Инактивированные («убитые») вакцины полностью безопасны и настоятельно рекомендуются (в частности, ежегодная вакцинация против гриппа).

Применение живых аттенуированных вакцин требует тщательной оценки риска и пользы врачом; вакцинация против желтой лихорадки на фоне иммуносупрессии, как правило, противопоказана. Подробнее см. раздел Вакцинация дерматологических пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии.

Меры безопасности

Храните препарат в недоступном для детей месте. Утилизируйте инъекционные иглы и шприцы в специальных контейнерах для колющих медицинских отходов.

Регулярный врачебный и лабораторный мониторинг жизненно необходим на протяжении всего курса лечения метотрексатом.