Введение

Подробные сведения о фармакологии и терапии рассматриваемыми здесь иммуномодулирующими препаратами приведены в стандартных руководствах и утвержденных инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств.

К препаратам второй линии, часто применяемым в дерматологии (по прямым показаниям или off-label), относятся:

  • Метотрексат
    • Доза составляет 5–30 мг один раз в неделю (перорально или подкожно)
    • Часто сопутствующе назначается фолиевая кислота в дозе 5 мг
  • Азатиоприн
    • Доза составляет 1–3 мг/кг/сутки
    • Принимается за 1 час до или через 3 часа после еды
  • Циклоспорин
    • Доза составляет 2,5–5 мг/кг/сутки, разделенная на 2 приема
    • Требуется осторожность при смене торгового наименования (бренда)
  • Ингибиторы ФНО-α (биологические препараты)
    • Обычно требуется нагрузочная (индукционная) доза
    • Поддерживающая доза этанерцепта составляет 50 мг подкожно 1 раз в неделю
    • Поддерживающая доза адалимумаба составляет 40 мг подкожно каждые две недели
    • Поддерживающая доза инфликсимаба составляет 5 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 недель
    • Поддерживающая доза устекинумаба составляет 45 или 90 мг подкожно каждые 12 недель
    • Поддерживающая доза секукинумаба составляет 300 мг каждые 4 недели

Данные лекарственные средства назначаются врачами-специалистами (дерматовенерологами), однако в ведении пациента могут участвовать и другие медицинские работники. Они должны как минимум знать показания, противопоказания, возможные нежелательные реакции и протоколы лабораторно-клинического мониторинга.

Показания к назначению иммуномодулирующих препаратов

Иммуномодулирующие средства применяются при различных хронических воспалительных дерматозах, резистентных к другим методам лечения. Заболевание кожи должно иметь тяжелое течение либо оказывать выраженное негативное влияние на функциональный статус или психосоциальное благополучие пациента.

Примеры подходящих состояний

Обследование перед началом терапии (прелиминарная оценка)

Обследование пациента проводится со следующими целями:

  • Убедиться, что заболевание относится к нозологиям с ожидаемым клиническим ответом на данный препарат
  • Оценить распространенность и тяжесть поражения кожи
  • Зафиксировать влияние патологии на качество жизни
    • Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ / DLQI)
  • Подтвердить согласие пациента на получение препарата и его готовность соблюдать требования мониторинга
  • Оценить сопутствующие патологии пациента
    • Контроль гигиены полости рта и санация очагов хронической инфекции
  • Исключить потенциальные противопоказания к терапии
  • Проверить вакцинальный статус
  • Учитывать, что вакцинация на фоне иммуносупрессивной терапии может быть менее эффективной

Противопоказания к лечению

Беременность и период грудного вскармливания

Недавняя вакцинация живой вакциной

  • Например, против желтой лихорадки

Отсутствие иммунитета к вирусу Varicella zoster (ветряная оспа, опоясывающий лишай)

  • Следует рассмотреть возможность вакцинации до инициации иммуносупрессивной терапии

Нечувствительность заболевания к препарату

Коморбидные состояния

Реакции гиперчувствительности

  • Гиперчувствительность к азатиоприну может проявляться в различных клинических формах.

Межлекарственные взаимодействия крайне характерны для данных групп средств

  • Требуется особая осторожность при одновременном приеме других иммуносупрессоров
  • Метотрексат нельзя назначать одновременно с ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол)
  • Азатиоприн противопоказан при терапии аллопуринолом; требуется повышенная осторожность при комбинации с варфарином и рядом других средств
  • Циклоспорин взаимодействует со статинами, эритромицином, итраконазолом и многими другими препаратами

Скрининг и обследование перед началом терапии

  • Масса тела, рост, артериальное давление
  • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ), показатели функции почек (креатинин, СКФ, мочевина)
  • Серологические маркеры вирусных гепатитов B и C
  • По показаниям: уровень ХГЧ в сыворотке (β-ХГЧ), аминотерминальный пропептид проколлагена III типа (P3NP) перед назначением метотрексата, активность тиопурин-S-метилтрансферазы (ТПМТ) перед назначением азатиоприна, серологические тесты на ВИЧ и вирус ветряной оспы, скрининг на туберкулез (диаскинтест, квантифероновый тест)
  • По показаниям: рентгенография органов грудной клетки, транзиентная эластометрия печени (метотрексат)
  • В редких случаях: пункционная биопсия печени (метотрексат)

Контрольные визиты и динамическое наблюдение

Контрольные визиты необходимы для оценки терапевтической эффективности, раннего выявления нежелательных явлений и мониторинга профиля безопасности.

  • Оценка эффективности терапии
  • Фиксация распространенности и степени тяжести процесса:
  • Оценка влияния на качество жизни:
    • Индекс DLQI (ДИКЖ)
  • Контроль комплаентности (приверженности лечению) и соблюдения графика визитов
  • Проверка межлекарственных взаимодействий перед назначением любых сопутствующих медикаментов

Нежелательные явления

Перечень потенциальных побочных эффектов данных средств обширен. Ниже приведены наиболее распространенные реакции. Их возникновение может потребовать редукции дозы или полной отмены терапии.

Метотрексат

Метотрексат:

  • Тошнота и другие диспепсические расстройства
  • Афтозный стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта
  • Гематологическая токсичность: преимущественно тромбоцитопения, макроцитоз, лейкопения
  • Гепатотоксичность: транзиторное повышение активности трансаминаз; гипоальбуминемия является поздним маркером формирующегося фиброза и цирроза печени

Азатиоприн

Азатиоприн:

  • Тошнота и рвота
  • Нарушение функции печени: холестаз или лекарственный гепатит
  • Реакции гиперчувствительности: экзантема, лихорадка, лимфаденопатия
  • Миелосупрессия (угнетение костномозгового кроветворения)
  • Повышенная восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции
  • При длительном приеме:

Циклоспорин

Циклоспорин:

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

Биологические препараты:

  • Местные реакции в местах инъекций или постинфузионные реакции
  • Склонность к инфекционным процессам, особенно на протяжении первого года терапии:
  • Описаны случаи развития парадоксальных аутоиммунных нарушений
  • Вторичная потеря эффективности (вторичная резистентность из-за выработки нейтрализующих антител)
  • Потенциальное увеличение риска развития рака кожи

Мониторинг безопасности

  • Контроль массы тела
  • Регулярное измерение артериального давления (циклоспорин)
  • Клинический анализ крови, биохимические печеночные пробы
  • Показатели функции почек (мочевина, креатинин, СКФ) (циклоспорин)
  • По показаниям: тест на β-ХГЧ, анализ на маркер P3NP (метотрексат)
  • По показаниям: исследование уровня 6-тиогуаниновых нуклеотидов (азатиоприн)
  • По показаниям: транзиентная эластометрия печени (метотрексат)
  • В исключительных случаях: пункционная биопсия печени (метотрексат)

Пациентам, получающим длительную иммуномодулирующую и иммуносупрессивную терапию, показано регулярное проведение полного дерматологического осмотра всех кожных покровов для исключения онкопатологии кожи.