Введение

Апремиласт (Отезла®, Celgene) представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор фермента фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), который играет важную роль в развитии хронического воспаления при псориазе.

В июле 2019 года апремиласт был также одобрен FDA для лечения язв полости рта, ассоциированных с болезнью Бехчета.

Для чего применяется апремиласт?

В сентябре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение апремиласта у пациентов с бляшечным псориазом. Препарат был зарегистрирован в Европейском союзе в январе 2015 года, а в Новой Зеландии — в ноябре 2016 года.

Апремиласт был одобрен для терапии бляшечного псориаза у следующих групп пациентов:

Европейское агентство лекарственных средств (EMA) в январе 2015 года выдало регистрационное удостоверение на применение препарата на всей территории ЕС по следующим показаниям:

Апремиласт также продемонстрировал высокую эффективность при лечении язвенных поражений слизистой оболочки полости рта при болезни Бехчета.

Существуют исследования применения препарата вне зарегистрированных показаний (off-label), демонстрирующие терапевтическую пользу при ладонно-подошвенном псориазе, псориазе волосистой части головы, атопическом дерматите, гнездной алопеции и гнойном гидрадените. Противоречивые результаты получены в отношении эффективности при саркоидозе, красном плоском лишае и дискоидной красной волчанке.

Каков механизм действия апремиласта при псориазе?

  • Формирование псориатических бляшек обусловлено нарушением иммунорегуляторных процессов в коже.
  • Данная дисрегуляция приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-17 (ИЛ-17) и ИЛ-23, которые поддерживают хроническое воспаление эпидермиса и избыточную пролиферацию кератиноцитов.
  • Клинически это проявляется эритемой, зудом, эпидермальным утолщением (акантозом) и шелушащимися бляшками.
  • ФДЭ-4 — основной внутриклеточный фермент, расщепляющий циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) в клетках воспалительного инфильтрата, включая эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, T-лимфоциты и моноциты.
  • ФДЭ-4 гидролизует цАМФ до неактивного АМФ, что стимулирует выработку иммунными клетками высоких уровней провоспалительных цитокинов и снижает синтез противовоспалительных медиаторов.
  • Апремиласт избирательно ингибирует ФДЭ-4 и блокирует гидролиз цАМФ, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Это подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-17, интерферона-гамма (ИФН-γ)) и усиливает продукцию противовоспалительных факторов, таких как ИЛ-10.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая поддерживающая доза апремиласта составляет 30 мг два раза в сутки. Для снижения риска гастроинтестинальных побочных эффектов терапию начинают с титрации дозы по следующей схеме:

День 1: 10 мг утром
День 2: 10 мг утром и 10 мг вечером
День 3: 10 мг утром и 20 мг вечером
День 4: 20 мг утром и 20 мг вечером
День 5: 20 мг утром и 30 мг вечером
День 6 и далее: 30 мг два раза в сутки

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендована поддерживающая доза 30 мг один раз в сутки; начальная титрация проводится только по утренней схеме, приведенной выше.

  • Апремиласт принимают внутрь независимо от приема пищи.
  • Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не деля пополам.

Ссылка на ключевые данные клинических исследований апремиласта

Лекарственные взаимодействия

  • Апремиласт не следует применять одновременно с мощными индукторами изоферментов печеночного цитохрома P450 (например, рифампицином, фенобарбиталом, карбамазепином, фенитоином).
  • Совместное назначение с рифампицином приводит к выраженному снижению концентрации апремиласта в плазме крови и потере клинической эффективности.
  • Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном приеме 30 мг апремиласта с пероральными контрацептивами, кетоконазолом или метотрексатом выявлено не было.

Нежелательные реакции

Апремиласт характеризуется благоприятным профилем переносимости и не требует обязательного планового мониторинга лабораторных показателей.

  • Диарея (17%), тошнота (17%) и инфекции верхних дыхательных путей (9%) являлись наиболее частыми нежелательными явлениями в клинических исследованиях с участием 1426 взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом при сравнении с группой плацебо.
  • Основными побочными реакциями, послужившими причиной отмены препарата, были тошнота (1,6%), диарея (1,0%) и головная боль (0,8%).

Применение при беременности

  • Данные о частоте возникновения пороков развития плода и самопроизвольного прерывания беременности у человека на фоне приема апремиласта недостаточны.
  • Применение апремиласта во время беременности допустимо только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
  • В экспериментальных исследованиях эмбриофетального развития у яванских макак введение апремиласта в период органогенеза сопровождалось дозозависимым повышением частоты эмбриональной гибели при экспозициях, превышающих максимальную терапевтическую дозу для человека в 2,1 раза.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли апремиласт или его метаболиты в грудное молоко человека.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения апремиласта у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинических исследованиях с участием 1257 пациентов с бляшечным псориазом не было отмечено общих различий в профиле эффективности и безопасности препарата между пациентами старше 65 лет и более молодыми больными.

Нарушение функции почек

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) поддерживающая доза апремиласта должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки.

Нарушение функции печени

Пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Аллергические реакции

Апремиласт противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Депрессивные расстройства

Терапия апремиластом ассоциирована с повышением риска развития депрессии. Пациентов, членов их семей и ухаживающих лиц следует предупредить о необходимости обращать внимание на появление или усугубление депрессивного состояния, суицидальных мыслей или иных изменений эмоционального статуса и немедленно сообщать о них лечащему врачу.

Снижение массы тела

У пациентов, получающих апремиласт, необходим регулярный контроль массы тела. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом снижение массы тела на 5–10% наблюдалось у 12% (96/784) больных, получавших апремиласт, по сравнению с 5% (19/382) в группе плацебо.

При возникновении необъяснимой или клинически значимой потери веса следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Употребление алкоголя

Апремиласт может способствовать снижению тяги к употреблению алкоголя у лиц с расстройствами, вызванными употреблением алкоголя.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных средств являются первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением сверяйтесь с официальной инструкцией, утвержденной в вашей стране.