Апремиласт: ключевые доказательства клинических исследований

Введение

Апремиласт (Отезла® / Otezla®; Celgene, Нью-Джерси, США) представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор фермента фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), которая играет ключевую роль в процессах хронического воспаления, ассоциированного с псориазом.

23 сентября 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило апремиласт для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом, преимущественно на основании результатов двух многоцентровых клинических исследований — ESTEEM 1 и ESTEEM 2.

В июле 2019 года апремиласт также получил одобрение FDA для лечения язвенных поражений слизистой оболочки полости рта при болезни Бехчета.

Исследования серии ESTEEM

• Одобрение FDA применения препарата при среднетяжелом и тяжелом бляшечном псориазе базировалось на данных протоколов ESTEEM.
• В этих исследованиях 1257 пациентов со среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу приема апремиласта в дозе 30 мг два раза в сутки (после периода титрации дозы) либо в группу плацебо.
• Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 75% улучшения индекса площади и тяжести псориаза (PASI-75).
• В исследовании ESTEEM 1 к 16-й неделе статистически значимо большее число пациентов, получавших апремиласт, достигло ответа PASI-75 (шкала оценки распространенности и выраженности псориатического процесса) по сравнению с группой плацебо (33,1% против 5,3%; p < 0,0001).
• В исследовании ESTEEM 2 к 16-й неделе терапевтический ответ PASI-75 среди получавших апремиласт также был существенно выше, чем в контрольной группе (28,8% против 5,8%; p < 0,0001).
• В исследованиях ESTEEM подавляющее большинство нежелательных явлений на фоне терапии апремиластом расценивались как легкие или умеренные и преимущественно включали тошноту и рвоту, которые, как правило, купировались самостоятельно в течение 1 месяца.
• Примечательно, что в ключевых клинических исследованиях Энбрела® (этанерцепт) около 38–40% пациентов достигали PASI-75 в сопоставимые сроки. В исследованиях Ремикейда® (инфликсимаб) и Хумиры® (адалимумаб) аналогичные показатели ответа за этот же период составили приблизительно 60–64% и 49–59% соответственно.

Доля участников, достигших ответа PASI-75 и показателя sPGA (статическая общая оценка врачом степени тяжести дерматоза в конкретной временной точке) со значениями «чисто» (0) или «почти чисто» (1), представлена в таблице 1.

Нежелательные реакции

• Безопасность апремиласта оценивалась в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1426 взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом.
• Пациенты были рандомизированы для получения апремиласта по 30 мг 2 раза в сутки либо плацебо.
• Возраст участников варьировал от 18 до 83 лет (медиана возраста составила 46 лет).
• Нежелательные реакции систематизированы в таблице 2.

Таблица 2. Нежелательные реакции, зарегистрированные более чем у 1% пациентов, получавших апремиласт, и с более высокой частотой, чем в группе плацебо (до 112 дня / 16 недели терапии)

Перспективы и клиническое значение

• Апремиласт продемонстрировал безопасность и терапевтическую эффективность при лечении псориатического артрита и бляшечного псориаза.
• Тем не менее, прямых сравнительных исследований апремиласта с другими зарегистрированными препаратами для терапии псориаза не проводилось, а результаты плацебо-контролируемых испытаний указывают на то, что степень его эффективности может уступать большинству одобренных FDA генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).
• Апремиласт представляет собой рациональную пероральную альтернативу биопрепаратам для пациентов с недостаточным ответом на ГИБП (например, адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, устекинумаб), при вторичной потере ответа со временем, а также при наличии противопоказаний или индивидуальной непереносимости инъекционных биологических средств.
• Для всесторонней оценки клинической значимости апремиласта в сравнении с другими терапевтическими опциями в лечении псориаза необходимы дальнейшие данные клинических исследований и опыт применения в условиях реальной клинической практики.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов являются первоисточником информации о зарегистрированных показаниях, дозировках и профиле безопасности. Сверяйтесь с актуальной инструкцией к препарату, зарегистрированной в вашей стране.

Рекомендуется обращаться к материалам национальных регуляторных органов, таких как австралийское Управление по контролю за оборотом лекарственных средств (TGA), американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), британское Агентство по регулированию обращения лекарств и медицинских товаров (MHRA) / emc и новозеландский Medsafe, либо к признанным национальным формулярам, таким как Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС), Новозеландский формуляр (NZF) и Британский национальный формуляр (BNF).

Литература

• Papp K, Griffiths C, Leonardi C, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate to severe psoriasis: results from the randomized treatment withdrawal phase of a phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1). Poster session: The American Academy of Dermatology 72nd Annual Meeting; 2014 March 21–25; Denver, CO.
• Paul C, Crowley J, Cather J, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate to severe psoriasis: 16-week results of a phase 3 randomized, controlled trial (ESTEEM 2). Poster session: The American Academy of Dermatology 72nd Annual Meeting; 2014 March 21–25; Denver, CO.
• Hatemi G, Mahr A, Ishigatsubo Y, et al. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behçet's Syndrome. N Engl J Med. 2019 Nov 14;381(20):1918–28. doi:10.1056/NEJMoa1816594. PubMed.

Материалы DermNet

• Апремиласт
• Псориаз
• Бляшечный псориаз
• Болезнь Бехчета

Дополнительные ресурсы

• American Academy of Dermatology. Позиция по терапии пациентов с псориазом. 27 апреля 2013 г. (PDF-файл)
• Инструкция по назначению Отезла® (Маркировка США, PDF-файл)
• Пресс-релиз Celgene Corporation: Пероральный препарат Отезла (апремиласт) одобрен FDA для лечения среднетяжелого и тяжелого бляшечного псориаза. 23 сентября 2014 г.

Книги по заболеваниям кожи

• Книги о коже
• Dermatology Made Easy — второе издание