Введение

Появление таргетной противоопухолевой терапии, включая моноклональные антитела и низкомолекулярные ингибиторы, ознаменовало начало эры прецизионной онкологии, нацеленной на избирательное поражение уязвимых звеньев опухолевых клеток.

Все методы противоопухолевой терапии сопряжены с риском развития выраженной кожной токсичности, способной существенно ухудшать качество жизни пациентов.

Что такое таргетная противоопухолевая терапия?

Традиционная химиотерапия использует неспецифические цитотоксические свойства препаратов для подавления деления клеток. В свою очередь, открытие ассоциированных с опухолевым процессом генных мутаций и ключевых сигнальных путей позволило онкологам лечить злокачественные новообразования более прицельно.

На какие мишени воздействуют эти препараты?

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МАТ) воздействуют на молекулярные факторы, участвующие в индукции апоптоза и гибели клеток, а также в блокировании ангиогенеза и сигналов факторов роста. В последнее время МАТ доказали высокую эффективность в мобилизации иммунной системы против опухоли за счет ингибирования иммунных контрольных точек.

Низкомолекулярные ингибиторы

Ряд низкомолекулярных ингибиторов («нибов») был одобрен для воздействия на метаболические пути, определяющие ключевые свойства злокачественных опухолей. Это обеспечивает лучшие показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания, а также более благоприятный профиль токсичности по сравнению со стандартной химиотерапией.

Каковы кожные нежелательные реакции на таргетную терапию?

Сигнальный путь MAP-киназы

Митоген-активируемый протеинкиназный (MAPK) путь стимулирует выживание, пролиферацию, ангиогенез, миграцию и инвазию опухолевых клеток. Наиболее частыми терапевтическими мишенями в этом каскаде являются протеинкиназы BRAF и MEK.

Ингибиторы BRAF

Мутации гена BRAF выявляются приблизительно в 50% случаев меланомы. Первые два ингибитора BRAF, вемурафениб и дабрафениб, продемонстрировали статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой.

Нежелательные кожные реакции включают:

Кератоакантома

Алопеция на фоне приема вемурафениба

Фолликулит на фоне приема вемурафениба

Ингибиторы MEK

К применяемым в настоящее время ингибиторам MEK относятся траметиниб, селуметиниб, кобиметиниб и биниметиниб.

Нежелательные кожные реакции включают:

Сигналинг рецепторных тирозинкиназ

Противоопухолевые средства ингибируют сигнальные каскады рецепторных тирозинкиназ путем блокады множественных киназ: VEGF, EGFR и FGFR.

Мультикиназные ингибиторы

К мультикиназным ингибиторам относятся сорафениб, сунитиниб, акситиниб, регорафениб, ленватиниб и вандетаниб.

Нежелательные кожные реакции включают:

Ингибиторы VEGF

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет центральную роль в туморогенезе, стимулируя образование патологической сосудистой сети вокруг опухоли. К препаратам, блокирующим VEGF, относятся бевацизумаб, регорафениб и ленватиниб.

Наиболее частые проявления кожной токсичности:

Ладонно-подошвенная реакция

Фотосенсибилизация

Ингибиторы EGFR

Активация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) запускает нижележащие каскады гетеродимерной липидкиназы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и AKT. Препараты, подавляющие клеточную пролиферацию по этому пути, включают гефитиниб, эрлотиниб, икотиниб, дакомитиниб, афатиниб, осимертиниб, позиотиниб, мобоцертиниб, алпелисиб, ипатасертиб, капивасертиб и упросертиб.

Наиболее распространенные дерматологические токсические реакции:

Подробная информация представлена в статье Кожные побочные эффекты ингибиторов EGFR и протеинкиназ.

Ингибиторы FGFR

Мутации семейства рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) тирозинкиназ выявляются примерно в 7% всех злокачественных опухолей человека. Терапия, таргетирующая FGFR, включает эрдафитиниб, рогаратиниб, футибатиниб, инфигратиниб, пемигатиниб, деразантиниб, Debio 1347 и изогатиниб.

Нежелательные кожные реакции включают:

Клеточное деление и репарация ДНК

Фундаментальные характеристики опухоли, сопряженные с клеточным делением, включают геномную нестабильность, уклонение от супрессии роста и репликативное бессмертие. Типичными мишенями противоопухолевой терапии, влияющими на деление клеток и репарацию ДНК, служат PARP и CDK4/6.

Ингибиторы PARP

Фермент поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP) участвует в репарации ДНК путем эксцизии азотистых оснований и нуклеотидов. Препараты, таргетирующие PARP, включают олапариб, рукапариб, талазопариб, нирапариб и велипариб.

Нежелательные кожные реакции включают:

Ингибиторы CDK4/6

Переход из фазы G1 в S-фазу клеточного цикла регулируется циклин-зависимыми киназами 4 и 6 (CDK4/6). К применяемым ингибиторам относятся абемациклиб, рибоциклиб и палбоциклиб.

Дерматологическая токсичность на фоне ингибиторов CDK4/6 наблюдается редко. В клиническом исследовании комбинированной терапии с ингибиторами ароматазы частота сыпи, алопеции, зуда и стоматита была выше в группе CDK4/6 и ингибитора ароматазы по сравнению с группой плацебо.

Миелопролиферативные новообразования

Таргетная терапия миелопролиферативных заболеваний основана на применении ингибиторов BCR-ABL и ингибиторов Янус-киназ (JAK).

Ингибиторы BCR-ABL

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) представляет собой миелопролиферативное заболевание, обусловленное реципрокной транслокацией с образованием Филадельфийской хромосомы (Ph) и слитного онкобелка BCR-ABL. Препаратом первой линии, таргетирующим BCR-ABL, является иматиниб.

Кожные нежелательные реакции включают:

Ингибиторы Янус-киназ (JAK)

Первичный миелофиброз и истинная полицитемия тесно ассоциированы с мутацией нерецепторной тирозинкиназы JAK2 (V617F). Руксолитиниб является применяемым в онкологии ингибитором Янус-киназ.

Нежелательные кожные реакции включают: