Что такое меланома?

Меланома (злокачественная меланома) — это потенциально жизнеугрожающее злокачественное новообразование кожи, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией атипичных меланоцитов (пигментных клеток).

В норме меланоциты располагаются в базальном слое эпидермиса (поверхностного слоя кожи). Они вырабатывают пигмент меланин, защищающий клетки кожи путем поглощения ультрафиолетового (УФ) излучения.

Доброкачественная пролиферация меланоцитов приводит к образованию невусов (родинок) и веснушек (эфелидов и лентиго). Злокачественная трансформация меланоцитов приводит к развитию меланомы. В зависимости от распространения опухоли выделяют:

  • Меланому in situ («на месте»), если опухоль ограничена пределами эпидермиса;
  • Инвазивную меланому, если опухолевые клетки проникли через базальную мембрану в дерму;
  • Метастатическую меланому, если опухолевый процесс распространился на регионарные лимфатические узлы или отдаленные органы и ткани.

Тактика ведения и методы лечения меланомы стремительно совершенствуются. Актуальные клинические рекомендации по диагностике и лечению представлены в специализированных руководствах, таких как клинические рекомендации Австралийского онкологического совета и клинические рекомендации Минздрава РФ.

Поверхностно-распространяющаяся злокачественная меланома — неровные границы, неравномерная пигментация и очаги клинической регрессии

Поверхностно-распространяющаяся злокачественная меланома — увеличивающееся пигментное новообразование с вариабельной окраской, фестончатым краем и асимметрией

Акральная лентигинозная злокачественная меланома — неровные края, гетерогенная пигментация, асимметрия и очаги регрессии на коже пятки

Узловая злокачественная меланома в фазе вертикального роста — быстро увеличивающийся шелушащийся пигментный узел

Неравномерно пигментированные продольные полосы при меланоме ногтевого аппарата

Беспигментная (амеланотическая) меланома, развившаяся на фоне пигментной меланомы

Амеланотическая подногтевая меланома — эритематозный узел в области ногтевого валика с ониходистрофией и разрушением ногтевой пластины

Множественные синюшные узлы метастатической меланомы в коже

Поверхностная злокачественная меланома — неровные фестончатые края, полихромия, зуд и прогрессирующий рост пигментного образования

Дополнительные клинические снимки доступны по ссылкам внизу страницы.

Кто входит в группу риска?

Австралия и Новая Зеландия занимают лидирующие позиции в мире по показателям заболеваемости меланомой и смертности от нее. Примерно у 1 из 15–18 светлокожих жителей этого региона меланома развивается в течение жизни. Меланома является третьим по распространенности онкологическим заболеванием в Австралии и Новой Зеландии.

В 2019 году в Новой Зеландии было зарегистрировано 2727 случаев меланомы. В 2016 году было зафиксировано 362 летальных исхода от этого заболевания.

Меланома может развиться у взрослых любого возраста, однако в детском возрасте встречается казуистически редко. По данным Австралийского института здравоохранения и социального обеспечения (AIHW, 2021):

  • 7,9% пациентов с меланомой были моложе 40 лет;
  • 10,7% — в возрасте 40–49 лет;
  • 17,8% — в возрасте 50–59 лет;
  • 23,9% — в возрасте 60–69 лет;
  • 23,7% — в возрасте 70–79 лет;
  • 16% — в возрасте 80 лет и старше.

Средний возраст на момент установления диагноза составляет 65,7 года у мужчин и 62,4 года у женщин. Меланома является наиболее частым онкологическим заболеванием среди молодых людей в возрасте 15–29 лет в Австралии, на нее приходится до 15% всех злокачественных опухолей в этой возрастной группе.

Ключевые факторы риска развития распространенных форм меланомы (например, поверхностно-распространяющейся меланомы):

  • Пожилой возраст;
  • Меланома в анамнезе (инвазивная или melanoma in situ);
  • Перенесенный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи;
  • Большое количество меланоцитарных невусов (родинок);
  • Наличие множественных (>5) атипичных (диспластических) невусов;
  • Отягощенный семейный анамнез: два и более родственника первой линии родства с меланомой;
  • Светлый фототип кожи (I–II по Фитцпатрику);
  • Болезнь Паркинсона;
  • Воздействие УФ-излучения;
  • Солнечные ожоги в анамнезе (особенно в детском и подростковом возрасте);
  • Иммунодефицитные состояния или наследственные опухолевые синдромы.

Для редких форм меланомы эти факторы риска играют меньшую роль.

Хотя большое количество обычных невусов признано значимым фактором риска, подавляющее большинство меланом кожи возникает de novo (на неизмененной коже). Метаанализ 38 исследований (более 20 000 случаев меланомы), опубликованный в 2017 году, показал, что только 29% меланом ассоциированы с предшествующими невусами, тогда как 71% развились первично на неизмененной коже.

Причины возникновения

Развитие меланомы начинается с неконтролируемой пролиферации меланоцитарных стволовых клеток, претерпевших генетические мутации.

Мутации могут быть приобретенными или наследственными:

  • Приобретенные (спорадические) мутации — наиболее частая причина онкогенеза. Они накапливаются под воздействием экзогенных повреждающих факторов в течение жизни человека. Ведущая причина меланомы — избыточное воздействие ультрафиолетового излучения (инсоляция, посещение соляриев).
  • Герминальные (наследственные) мутации передаются от родителей. Семейная меланома встречается существенно реже (<10% случаев). Ключевым геном предрасположенности является CDKN2A, мутации которого выявляются в 20–45% семей с тремя и более случаями заболевания. В последние годы выявлена роль других генов-кандидатов: CDK4, MC1R, MITF, TERT, ACD, BAP1, POT1 и TERF2IP. Подробнее: генетика меланомы.

Меланома кожи может развиваться de novo на визуально здоровой коже (примерно в 75% случаев) либо на фоне предсуществующего невуса или лентиго, который начинает трансформироваться. К предшествующим элементам относят:

В эволюции меланомы выделяют две фазы роста: радиальную и вертикальную. Большинство опухолей манифестирует в фазе радиального (горизонтального) роста, ограничиваясь эпидермисом (in situ). Они растут медленно, однако накопление генетических альтераций приводит к переходу в фазу вертикального роста: атипичные клетки преодолевают базальную мембрану и инвазируют дерму с формированием инвазивной формы.

При проникновении клеток опухоли в дерму открывается путь для лимфогенного метастазирования в регионарные лимфатические узлы и гематогенного распространения в висцеральные органы (легкие, головной мозг, печень). Вероятность метастазирования напрямую коррелирует с глубиной инвазии первичного очага.

Классификация

Клинико-патогенетическая классификация ВОЗ

В 2018 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрела классификацию меланомы, сгруппировав опухоли по степени кумулятивного солнечного повреждения кожи (CSD — cumulative solar damage), анатомической локализации, эпидемиологии и молекулярно-генетическому профилю. В нее вошли меланомы с низким и высоким уровнем CSD, десмопластическая меланома, меланома Шпиц (спитцоидная), акральная меланома, меланома слизистых оболочек, меланома на фоне врожденного невуса, меланома на фоне голубого невуса и увеальная меланома.

Традиционная морфологическая классификация

Классическая гистопатологическая классификация выделяет следующие основные формы:

Менее распространенные гистологические варианты:

Возможны смешанные формы, например, развитие узлового компонента на фоне поверхностно-распространяющейся меланомы.

Как правило, меланома имеет эпителиальное происхождение (кожа, реже слизистые оболочки). В казуистических случаях первичный очаг может формироваться во внутренних структурах, например, в тканях ЦНС (первичная меланома оболочек мозга).

Возрастная классификация

Особенности течения меланомы различаются в зависимости от возраста манифестации:

Меланома детского возраста (<10 лет)

  • Встречается крайне редко (<4% от всех детских меланом);
  • Факторы риска включают генетическую предрасположенность и иммуносупрессию;
  • Редко связана с предшествующей чрезмерной инсоляцией;
  • В отличие от взрослых, у детей опухоли чаще беспигментные (телесного, розового или красного цвета), узловые, склонные к изъязвлению и кровоточивости;
  • Может развиваться на фоне гигантских врожденных меланоцитарных невусов диаметром >40 см;
  • Часто представлена спитцоидным типом, не укладывающимся в стандартные клинические критерии ABCD.

Меланома с ранним началом

  • Чаще диагностируется у женщин;
  • Преобладающий подтип — поверхностно-распространяющаяся меланома;
  • Ассоциирована с большим числом меланоцитарных невусов;
  • Типичная локализация — кожа нижних конечностей;
  • Характерна мутация BRAF V600E;
  • Связана с эпизодической интермиттирующей инсоляцией.

Меланома с поздним началом

  • Чаще поражает мужчин;
  • Преобладающий гистотип — лентиго-меланома;
  • Типичная локализация — открытые участки кожи головы и шеи;
  • Обусловлена кумулятивным пожизненным фотоповреждением кожи.

Клиническая картина

Меланома может возникать на любом участке кожного покрова, включая зоны, защищенные от солнца. У мужчин наиболее частой локализацией является кожа спины (~40%), у женщин — кожа голеней и бедер (~35%).

Помимо кожи, опухоль может поражать слизистые оболочки (меланома слизистых: губы, вульва, аноректальная зона), а также структуры глаза, полость рта и влагалище.

Первым клиническим проявлением обычно служит трансформация предсуществующей родинки либо появление атипичного пигментного пятна; возможны субъективные ощущения — зуд, болезненность или контактная кровоточивость.

Диагностика возможна на ранних стадиях при размере образования в несколько миллиметров, однако при позднем обращении опухоль достигает нескольких сантиметров в диаметре.

Окраска меланомы может быть крайне вариабельной:

  • Оттенки светло-коричневого, темно-коричневого, черного, синего, розово-красного и серого цветов.
  • Образования, лишенные пигмента, называют беспигментными (амеланотическими) меланомами.
  • Возможны зоны регрессии — белесые рубцеподобные или депигментированные участки цвета неизмененной кожи.

В фазе горизонтального роста образование обычно плоское (пятно). При переходе в фазу вертикального роста меланома начинает пальпироваться, становится возвышающейся над кожей, плотной и утолщенной.

Для первичной клинической оценки используют алгоритмы ABCDE+EFG или 7-точечный опросник Глазго.

Критерии ABCDEFG

Для поверхностных форм — правило ABCDE:

A (Asymmetry): Асимметрия формы и окраски
B (Border irregularity): Край неровный, фестончатый, нечеткий
C (Colour variation): Неоднородность цвета, полихромия
D (Different / Diameter): Отличающийся от других элементов вид («гадкий утенок») или диаметр более 6 мм
E (Evolving): Динамика изменений (эволюция размера, формы, цвета или рельефа)

Для узловых меланом классическое правило ABCD может быть неинформативно; в таких случаях оценивают триаду EFG:

E (Elevated): Приподнятость над уровнем кожи
F (Firm): Плотность при пальпации
G (Growing): Непрерывный прогрессирующий рост

См. подробнее: критерии ABCDE+EFG.

Любое пигментное образование, демонстрирующее прогрессирующие изменения размера, контуров, окраски или высоты на протяжении более одного месяца, подлежит дерматоскопическому контролю или диагностической эксцизии.

Семиточечный опросник Глазго (Glasgow 7-point checklist)

Основные признаки (по 2 балла):

  • Увеличение размеров новообразования;
  • Асимметрия и неровный контур;
  • Неоднородная вариабельная пигментация.

Дополнительные признаки (по 1 баллу):

  • Диаметр >7 мм;
  • Признаки воспаления;
  • Мокнутие или кровоточивость;
  • Изменение чувствительности (зуд, жжение, болезненность).

Особенности у пациентов с различными фототипами кожи

Светлая кожа (I–II фототипы) — самостоятельный фактор высокого риска меланомы. Однако наличие семейного анамнеза повышает риск опухоли независимо от цвета кожи из-за генетической предрасположенности.

У темнокожих пациентов диагностика существенно затруднена: фоновая пигментация кожи маскирует контуры и цвет патологического очага.

Особенности течения меланомы у лиц с темными фототипами кожи:

  • Диагностика на более поздних стадиях с большей толщиной опухоли и худшими показателями выживаемости;
  • Преобладание локализаций в зонах, не подвергающихся инсоляции: ладони, подошвы, подногтевые зоны (акральная лентигинозная меланома);
  • Относительно высокая доля меланом слизистых оболочек (слизистая меланома) и увеального тракта (меланома глаза).

Осложнения

  • Метастазирование (метастатическая меланома) и кахексия;
  • Нежелательные явления таргетной, иммуно- или лучевой терапии;
  • Летальный исход.

Хирургические осложнения:

  • Инфекция области хирургического вмешательства;
  • Невозможность первичного ушивания дефекта (требуется пластика лоскутом или аутодермопластика);
  • Расхождение краев раны;
  • Некроз краев кожного лоскута;
  • Нерадикальность резекции (позитивный хирургический край);
  • Серомы, лимфостаз, лимфедема конечностей после лимфодиссекции.

Диагностика

Заподозрить меланому позволяют данные анамнеза и визуальный осмотр новообразования.

Комплексное обследование включает осмотр всего кожного покрова, применение симптома «гадкого утенка» (симптом гадкого утенка), правила ABCDE и шкалы Глазго. Дополнительно проводятся дерматоскопия, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, цифровое картирование родинок (паспорт кожи) и молекулярно-генетическое тестирование.

  • Дерматоскопия — золотой стандарт неинвазивной диагностики. Позволяет визуализировать подэпидермальные структуры: атипичную пигментную сеть, неравномерно распределенные точки и глобулы, бело-голубую вуаль, атипичный сосудистый рисунок и зоны бесструктурной регрессии. Динамическое дерматоскопическое наблюдение допустимо исключительно для плоских сомнительных образований; при любом подозрении на узловую меланому показана эксцизия.
  • Конфокальная микроскопия — метод прижизненной оптической биопсии, позволяющий послойно оценивать эпидермис и сосочковую дерму с субклеточным разрешением. Высокая концентрация меланина дает яркий гиперрефлексивный сигнал. Метод особенно информативен при дифференциальной диагностике беспигментных образований и предоперационном картировании границ lentigo maligna.
  • Фотокартирование кожи (Mole mapping) — цифровое документирование всех невусов тела, показанное лицам из группы высокого риска (множественные невусы, синдром диспластических невусов). Позволяет объективно фиксировать изменения предсуществующих элементов и появление образований de novo.
  • Лучевая диагностика — УЗИ регионарных лимфоколлекторов, КТ, МРТ и ПЭТ-КТ для стадирования процесса и поиска отдаленных метастазов.
  • Анализ экспрессии генов методом соскоба эпидермиса — неинвазивное определение генетического профиля клеток с поверхности подозрительного пигментного очага с помощью специальных адгезивных пластырей.

Биопсия

Окончательный диагноз устанавливается исключительно по результатам патоморфологического исследования.

При подозрении на меланому методом выбора является тотальная эксцизионная биопсия с отступом 1–2 мм от видимого края образования с захватом подкожно-жировой клетчатки. Частичной (инцизионной или панч-) биопсии следует избегать; она допустима только при обширных размерах очага (например, на лице), когда одномоментное иссечение технически затруднено. Биопсия матрикса ногтя при подозрении на подногтевую меланому имеет специфические особенности выполнения.

Морфологическая диагностика меланомы сопряжена со сложностями. В сомнительных случаях применяют иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с маркерами: S100, SOX10, Melan-A/MART-1, HMB-45, tyrosinase и PRAME, а также генетическое тестирование (FISH, ПЦР на мутации BRAF, NRAS, c-KIT).

В гистологическом заключении патоморфолог указывает:

  • Гистологический тип меланомы;
  • Толщину опухоли по Бреслоу — ключевой прогностический фактор, измеряемый вертикально в миллиметрах (с точностью до 0,1 мм) от гранулярного слоя эпидермиса (или дна язвы) до наиболее глубоко расположенных опухолевых клеток;
  • Уровень инвазии по Кларку: отражает анатомический слой кожи, в который проникла опухоль (I уровень — in situ; II — сосочковая дерма; III — граница сосочковой и сетчатой дермы; IV — сетчатая дерма; V — подкожная клетчатка);
  • Статус краев резекции (расстояние до латеральных и глубокого краев);
  • Митотический индекс (число митозов на 1 мм²);
  • Наличие или отсутствие изъязвления.

Также оцениваются клеточный тип, наличие признаков сосудистой, лимфатической или периневральной инвазии, лимфоцитарная инфильтрация опухоли (TILs), зоны спонтанной регрессии и наличие предсуществующего невуса.

Стадирование

Стадирование проводится в соответствии с классификацией TNM/AJCC (8-я редакция, 2018):

Стадия Клинико-морфологическая характеристика
Стадия 0 Меланома in situ (TisN0M0)
Стадия I Тонкая меланома (толщина ≤2 мм без изъязвления или ≤1 мм с изъязвлением/без него, без поражения лимфоузлов)
Стадия II Опухоль толщиной >2 мм или >1 мм при наличии изъязвления (N0M0)
Стадия III Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов или наличие транзиторных/сателлитных метастазов
Стадия IV Наличие отдаленных гематогенных метастазов (висцеральные органы, кости, головной мозг)

Дифференциальный диагноз

Лечение

Общие принципы

Тактика ведения определяется мультидисциплинарным консилиумом (онколог, дерматоонколог, хирург, радиолог) с учетом стадии, возраста и соматического статуса пациента.

Хирургическое иссечение является основным методом лечения первичных стадий (0, I и II). При своевременном радикальном удалении тонких меланом показатель излечения превышает 90%.

При распространенных стадиях (III и IV) требуется комплексный подход, сочетающий оперативное лечение, современную системную терапию и дистанционную лучевую терапию.

Хирургическое лечение

Широкое иссечение первичного очага

После гистологической верификации диагноза выполняется широкое иссечение послеоперационного рубца. Границы отступа зависят от толщины опухоли по Бреслоу:

Рекомендованные хирургические отступы:

  • Melanoma in situ: отступ 5 мм;
  • Меланома толщиной <1 мм: отступ 10 мм;
  • Меланома толщиной 1,01–2,0 мм: отступ 10–20 мм;
  • Меланома толщиной >2 мм: отступ 20 мм.

Системная терапия

При диссеминации процесса или высоком риске рецидива назначаются современные схемы системного противоопухолевого лечения:

Традиционная цитотоксическая химиотерапия (дакарбазин) в настоящее время имеет ограниченное применение из-за значительно более высокой эффективности современных таргетных и иммуноонкологических препаратов.

Лучевая терапия

Лучевая терапия применяется в адъювантном режиме при нерадикальном иссечении или высоком риске локального рецидива, а также с паллиативной целью при метастазах в головной мозг (стереотаксическая радиохирургия), болезненных костных метастазах и неоперабельных узловых рецидивах.

Показания к биопсии сторожевого лимфатического узла

Биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) рекомендуется при меланомах толщиной >1 мм или при опухолях >0,75 мм с неблагоприятными факторами (изъязвление, высокий митотический индекс). Метод служит для точного микростадирования и определения показаний к адъювантной терапии, хотя сам по себе не увеличивает общую выживаемость.

При обнаружении микрометастазов в сторожевом узле тотальная лимфодиссекция в настоящее время выполняется строго по показаниям, уступая место адъювантной таргетной или иммунотерапии.

Диспансерное наблюдение

Регулярное наблюдение необходимо для:

  • Своевременного выявления местных рецидивов и системного прогрессирования;
  • Ранней диагностики второй первичной меланомы (встречается у 5–10% пациентов; меланома in situ выявляется более чем у 20%).

Рекомендуемый график диспансерного наблюдения:

  • Обучение пациента правилам самообследования кожи и принципам фотозащиты;
  • Профилактические визиты к онкологу/дерматологу:
  • I стадия: ежегодно в течение 10 лет;
  • Стадия IIA: каждые 6 месяцев в течение первых 2 лет, затем ежегодно до 10 лет;
  • Стадии IIB, IIC, III: каждые 3–4 месяца первые 2 года, каждые 6 месяцев на 3-й год, затем ежегодно;
  • Инструментальный скрининг (УЗИ периферических лимфоузлов, КТ грудной клетки/брюшной полости, МРТ головного мозга, ПЭТ-КТ) назначается в зависимости от стадии и риска рецидива.

Профилактика

Первичная профилактика заключается в максимальном снижении воздействия ультрафиолетового излучения: ношение фотозащитной одежды, регулярное нанесение солнцезащитных средств широкого спектра (SPF 50+), отказ от использования соляриев. Подробнее: профилактика рака кожи.

Прогноз

Меланома in situ полностью излечима путем адекватного хирургического иссечения.

При инвазивной форме прогноз определяется совокупностью анатомических, гистологических и молекулярных факторов. Ведущим независимым прогностическим критерием остается толщина опухоли по Бреслоу:

При толщине опухоли <0,75 мм риск метастазирования минимален; при толщине 0,75–1 мм вероятность метастазирования составляет около 5%, возрастая пропорционально толщине и достигая ~40% при опухолях более 4 мм.