Меланома занимает четвертое место по распространенности среди злокачественных новообразований в Новой Зеландии, и показатели ее заболеваемости продолжают расти. В Новой Зеландии регистрируется самый высокий уровень заболеваемости меланомой в мире; наибольшему риску подвержены мужчины европейского происхождения старше 50 лет. Клинически очаг поражения обычно представляет собой асимметричное новообразование неправильной формы с неравномерной окраской и анамнезом недавних изменений размера, формы, цвета или субъективных ощущений (зуд, чувствительность). Меланома может развиваться de novo или на фоне предшествующего доброкачественного или диспластического невуса.
Большинство меланом имеют начальную фазу радиального (горизонтального) роста в пределах эпидермиса и иногда в пределах сосочкового слоя дермы (рисунки 1, 2), за которой может следовать фаза вертикального роста с глубокой инвазией (рисунки 3, 4). Исключением является узловая (нодулярная) меланома, которая либо вообще минует радиальную фазу, либо радиальный компонент быстро перекрывается вертикально растущей опухолью. Также возможно ее первичное происхождение из дермальных меланоцитов. Ранее предполагалось, что опухоли в фазе радиального роста не способны к метастазированию, однако зафиксировано множество случаев тонких меланом с агрессивным клиническим течением даже без убедительных признаков вертикального роста.
Фазы роста меланомы
Рисунок 1
Рисунок 2
Рисунок 3
Рисунок 4
Гистологическая картина меланомы
Гистологически меланомы представляют собой асимметричные новообразования с нечеткими границами, нарушением архитектоники и, как правило, выраженной клеточной атипией. Характерные признаки включают истончение и деструкцию («потребление») эпидермиса, педжетоидную диссеминацию меланоцитов, гнезда меланоцитов вариабельного размера и формы (которые могут сливаться и не иметь признаков созревания по направлению к глубине), наличие меланоцитов в лимфоваскулярных щелях, глубокие и атипичные митозы, а также усиленный апоптоз. Наличие изъязвления является неблагоприятным прогностическим фактором. Часто обнаруживаются патологические фигуры митоза.
Опухолевые клетки меланомы подразделяют на два основных типа: эпителиоидные и веретеновидные. Эпителиоидные клетки — крупные, округлые, с обильной эозинофильной цитоплазмой, выраженными везикулярными ядрами и крупными ядрышками. Они наиболее часто встречаются при поверхностно-распространяющейся и узловой меланомах.
Патоморфологическое заключение по меланоме обязательно включает описание толщины опухоли, которая может быть выражена по шкале уровней инвазии Кларка или толщиной по Бреслоу. Уровень по Кларку — дискретный показатель, отражающий анатомический уровень микроинвазии. Оценка уровней по Кларку была признана излишне субъективной для стадирования опухолевого процесса и исключена из последних изданий руководства AJCC по стадированию рака. Тем не менее многие патологоанатомы продолжают указывать уровень по Кларку в рутинных протоколах.
Уровень по Кларку |
Анатомический уровень инвазии |
|
|---|---|---|
I |
В пределах эпидермиса (меланома in situ) |
|
II |
Инвазия в сосочковый слой дермы |
|
III |
Заполнение сосочкового слоя до границы с сетчатым слоем дермы |
|
IV |
Инвазия в сетчатый слой дермы |
|
V |
Инвазия в подкожно-жировую клетчатку (гиподерму) |
|
Толщина по Бреслоу измеряется в миллиметрах от гранулярного слоя эпидермиса до самой глубокой точки инвазии опухолевых клеток (рисунок 5). Толщина по Бреслоу напрямую коррелирует с выживаемостью пациентов и является основой клинико-морфологической системы стадирования меланомы кожи.
Факторы неблагоприятного прогноза при меланоме представлены в таблице ниже.
Клинические индикаторы |
Гистологические индикаторы |
|---|---|
Пожилой возраст |
Большая толщина по Бреслоу |
Локализация: спина, плечи, шея, волосистая часть головы |
Фаза вертикального роста |
Мужской пол |
Наличие изъязвления (рисунок 6) |
Коренное население (маори и жители тихоокеанских островов) |
|
Меланома in situ
Термин «in situ» обозначает опухоль, клетки которой не преодолели базальную мембрану. Таким образом, меланома in situ ограничена эпидермисом и не проникает в дерму. Данная форма полностью излечима путем хирургического иссечения и требует меньшего отступа по сравнению с инвазивной меланомой (за исключением случаев с нечеткими границами, что характерно для локализации на коже лица).
Следует учитывать, что участки инвазивной опухоли часто окружены компонентом in situ, поэтому принципиальное значение имеет клинико-патоморфологическое сопоставление. В сомнительных случаях для исключения инвазии требуется серийный микротомный срез и иммуногистохимическое исследование (ИГХ). На рисунке 9 показано окрашивание на Melan-A в случае, который первоначально трактовался как меланома in situ при рутинной окраске. Окрашивание выявило единичные положительные клетки в дерме, подтверждая раннюю микроинвазию.
Рисунок 5
Рисунок 6
Рисунок 7
Рисунок 8
Рисунок 9
Поверхностно-распространяющаяся меланома
Поверхностно-распространяющаяся меланома (ПРМ) — наиболее частый клинико-морфологический вариант. Опухоли преимущественно локализуются на коже спины у мужчин и на голенях у женщин. Гистологически они характеризуются атипичными эпителиоидными меланоцитами, расположенными в виде отдельных клеток или кластеров, диффузно рассеянных по всем слоям эпидермиса (картина «дробового разброса», или педжетоидный рост). Опухолевые клетки содержат обильную цитоплазму, полиморфные ядра и выраженные ядрышки. Пролиферация меланоцитов распространяется по верхушкам сосочков непрерывно от одного эпидермального гребня к другому. В процесс могут вовлекаться придатки кожи. Нередко наблюдается истончение или деструкция эпидермиса. Инвазивный дермальный компонент демонстрирует отсутствие признаков созревания и различную степень атипии (см. рисунки 10–15).
Рисунок 10
Рисунок 11
Рисунок 12
Рисунок 13
Рисунок 14
Рисунок 15
Узловая (нодулярная) меланома
Узловая меланома клинически манифестирует в виде быстрорастущего экзофитного или полушаровидного узла. Гистологически выявляется дермальная масса атипичных опухолевых клеток с инвазией вверх в эпидермис, но с минимальным радиальным внутриэпидермальным компонентом за пределами дермального узла. Опухолевые клетки чаще округлой или эпителиоидной формы с гиперхромными ядрами (см. рисунки 16, 17).
Рисунок 16
Рисунок 17
Лентиго-меланома (меланома типа злокачественного лентиго)
Лентиго-меланома развивается на участках кожи, подверженных хроническому ультрафиолетовому облучению (лицо, шея, волосистая часть головы). Заболеваемость увеличивается с возрастом. Злокачественное лентиго (lentigo maligna) является ее предшественником и представляет собой форму меланомы in situ. Клинически элемент выглядит как медленно растущее пятно неправильной формы с неравномерной пигментацией (рисунок 18). Окрашивание Melan-A помогает четко очертить границы очага и выявить инвазию придатков кожи (рисунок 19).
Эпидермальные изменения при лентиго-меланоме включают вариабельную атрофию эпидермиса и пролиферацию атипичных меланоцитов вдоль дермо-эпидермального сочленения с распространением на структуры придатков кожи. Пигментация может затрагивать все слои эпидермиса. В более продвинутых очагах (рисунок 20) определяются очаговые пограничные гнезда; часто обнаруживаются многоядерные меланоциты с ветвящимися дендритическими отростками. Педжетоидный рост может отсутствовать.
Изменения дермы включают выраженный солнечный (актинический) эластоз, скопления меланофагов и небольшие фокусы лимфоцитарной инфильтрации. Очаги микроинвазии могут пропускаться при стандартной окраске гематоксилином и эозином, но успешно определяются с помощью иммуногистохимии (рисунок 9).
Рисунок 18
Рисунок 19
Рисунок 20
Лентигинозная меланома
Лентигинозная меланома — сравнительно недавно выделенная разновидность, представляющая собой медленно прогрессирующий вариант, возникающий на фотоповрежденной коже туловища и конечностей. Гистологические признаки включают лентигинозную гиперплазию меланоцитов, очаговые пограничные гнезда с цитологической атипией различной степени и педжетоидную диссеминацию одиночных клеток (рисунки 21, 22).
Рисунок 21
Рисунок 22
Акральная лентигинозная меланома
Акральная лентигинозная меланома (АЛМ) является наиболее распространенной формой меланомы у темнокожих лиц, однако с одинаковой абсолютной частотой встречается среди представителей всех рас. Акральные меланомы локализуются на пальцах (включая подногтевую область), ладонях и подошвах. Подногтевые меланомы также могут быть представлены поверхностно-распространяющимся или узловым вариантами.
Клетки АЛМ могут иметь веретеновидную или эпителиоидную морфологию. Начальные изменения могут быть минимальными и выражаться лишь единичными атипичными меланоцитами в базальном слое. Характерными признаками являются выраженный акантоз эпидермиса, удлинение межсосочковых выростов и перидуктальное распространение вдоль протоков потовых желез (рисунок 23).
При иммуногистохимическом исследовании подногтевая меланома обычно отрицательна по S100, но экспрессирует маркер HMB-45.
Рисунок 23
Десмопластическая меланома
Десмопластическая меланома (ДМ) характеризуется продукцией опухолевыми клетками плотного фиброзного/фибромуцинозного матрикса. Более чем в половине случаев поражаются голова и шея. Клинически новообразования медленно растут, часто беспигментные и напоминают рубцовую ткань или дерматофиброму. Некоторые формы первоначально развиваются на фоне лентиго-меланомы.
Гистологически в дерме и подкожной клетчатке определяются веретеновидные опухолевые клетки, окруженные толстыми пучками зрелого коллагена. Соотношение стромы и клеточного компонента варьирует: при высокой плотности клеток опухоль может быть описана как веретеноклеточная меланома. Данные опухоли характеризуются глубокой инфильтрацией, и точное измерение глубины инвазии часто невозможно без специальных методов окрашивания. Рассеянные периваскулярные лимфоциты и плазматические клетки внутри опухоли могут служить важной диагностической подсказкой. Низкоклеточные варианты нередко ошибочно принимают за дерматофиброму (см. рисунки 24, 25).
Опухолевые клетки обычно отрицательны по HMB-45 и Melan-A, однако белки S100 и SOX10 практически всегда положительны и критически важны для дифференциальной диагностики (рисунок 26).
Нейротропная меланома — вариант десмопластической меланомы с инфильтрацией оболочек нервов, при котором клетки опухоли концентрически окружают нервные волокна. Данный вариант ассоциирован с высокой частотой локальных рецидивов.
Рисунок 24
Рисунок 25
Рисунок 26
Другие гистологические варианты меланомы
Первичная дермальная меланома |
Опухолевый узел локализуется в дерме или гиподерме без эпидермального компонента in situ; может быть следствием полной спонтанной регрессии первичного очага или исходить из дермальных меланоцитов. |
|
Меланома с минимальной девиацией |
Минимальные гистологические отличия от доброкачественного невуса: клетки имеют лишь слабую атипию. В англоязычной литературе образно называется «диагнозом по судебной повестке» (diagnosis by subpoena), поскольку выявляется ретроспективно при развитии метастазов. |
|
Невоидная меланома |
Меланома в фазе вертикального роста, морфологически симулирующая обычный внутридермальный или сложный невус. |
|
Мелкоклеточная меланома |
Опухолевые клетки мелкие, со скудной цитоплазмой, гиперхромными округлыми ядрами и отчетливыми ядрышками (рисунок 27). |
|
Перстневидноклеточная меланома |
Клетки содержат крупные бледные цитоплазматические включения, смещающие и деформирующие ядро (рисунок 28). |
|
Рабдоидная меланома |
Характеризуется крупными эпителиоидными клетками с обильной цитоплазмой, содержащей округлые эозинофильные включения (рисунок 29). |
|
Баллоноклеточная и светлоклеточная меланома |
Опухолевые клетки имеют обильную светлую или прозрачную цитоплазму с мелкозернистой или вакуолизированной структурой. |
|
Миксоидная меланома |
Признак вертикальной фазы роста. Опухолевые клетки лежат среди миксоидного матрикса, ШИК-негативного и позитивного при окраске альциановым синим. |
|
Меланома с нейроэндокринной дифференцировкой |
Характеризуется иммуногистохимической экспрессией хромогранина и синаптофизина. |
|
Злокачественный голубой невус |
Частая локализация — волосистая часть головы. Меланома развивается на фоне обычного или клеточного голубого невуса, а также невусов Ота или Ито. |
|
Псевдоваскулярная меланома |
Ангиотропизм с периваскулярным расположением клеток вокруг сосудов или ангиоматоидная перестройка с образованием псевдососудистых щелей, симулирующая ангиосаркому. |
|
Метапластическая меланома |
Содержит гетерологичные метапластические элементы (кость, хрящ, гладкие мышцы), чаще выявляется при акральных лентигинозных опухолях. |
|
Эпидермотропная метастатическая меланома |
Метастаз в кожу с вовлечением эпидермиса, который трудно отличить от первичной меланомы. Важный критерий метастаза — выраженная лимфоваскулярная эмболия опухолевыми клетками. |
|
Метастатическая меланома, подобная голубому невусу |
Внутридермальные метастазы, клинически и морфологически имитирующие голубой невус с малозаметной клеточной атипией. |
|
Дермальная сквамомеланоцитарная опухоль |
Состоит из двух четко различимых популяций клеток: плоского эпителия и меланоцитов. |
|
Базомеланоцитарная опухоль (коллизионная) |
Сочетание (коллизия) базальноклеточного рака и меланомы в пределах одного очага. |
|
Меланома, ассоциированная с мутацией BAP1 |
Развивается вследствие соматической или герминальной мутации в гене BAP1, обычно имеет шпицоидную морфологию (рисунок 30). На рисунке 31 показана утрата экспрессии маркера BAP-1. |
|
Редкие гистологические типы меланомы
Рисунок 27
Рисунок 28
Рисунок 29
Рисунок 30
Рисунок 31
Метастатическая меланома кожи
Кожные метастазы меланомы нередко вызывают серьезные затруднения в диагностике. Опухолевые депозиты инфильтрируют дерму или гиподерму, образуя узловое скопление без поражения вышележащего эпидермиса (рисунок 1). При малом увеличении структура узла может симулировать доброкачественный интрадермальный невус (рисунок 1), однако при большом увеличении выявляется ядерная атипия, митозы и отсутствие эффекта «созревания» (уменьшения размеров клеток по мере углубления в дерму) (рисунок 2). Отсутствие эпидермального компонента обычно свидетельствует о метастатическом генезе, однако в ряде случаев метастазы вторично инфильтрируют эпидермис, имитируя первичную опухоль.
В редких случаях внутридермальные метастазы могут мимикрировать под голубой невус (меланома, подобная голубому невусу; рисунки 3, 4). Такие случаи требуют строгого сопоставления с клиническим анамнезом.
Рисунок 1
Рисунок 2
Рисунок 3
Рисунок 4
Дифференциальная диагностика меланомы
При отсутствии гранул меланина беспигментную веретеноклеточную меланому трудно отличить от других опухолей веретеноклеточного строения: лейомиосаркомы, веретеноклеточного плоскоклеточного рака, атипичной фиброксантомы и выбухающей дерматофибросаркомы. В таких случаях специфическая иммуногистохимическая панель является решающей для верификации меланоцитарного происхождения клеток.
Беспигментные эпителиоидноклеточные опухоли требуют дифференциации с анапластическим раком, гистиоцитозом из клеток Лангерганса и крупноклеточной анапластической лимфомой.
Исследование сторожевого лимфатического узла
Доброкачественные скопления невусных клеток в лимфоузлах (нодальные невусы) встречаются не так редко. Одной из основных проблем при оценке биоптатов сторожевых лимфатических узлов является дифференциация таких доброкачественных скоплений от мелких фокусов метастатической меланомы. Задача усложняется, если первичная опухоль сама по себе имела спорные гистологические признаки. Биопсия сторожевого лимфоузла не должна использоваться для разрешения сомнений о доброкачественности или злокачественности первичного новообразования кожи. Признаками метастаза служат массивное поражение паренхимы (а не только капсулы), клеточный полиморфизм, наличие митозов и экспрессия HMB-45.
Исследование сторожевых лимфоузлов проводится по строгим протоколам со ступенчатыми срезами на разных уровнях и обязательным ИГХ-исследованием. Срочное интраоперационное цитологическое/гистологическое исследование замороженных срезов клинически и радиологически неизмененных сторожевых узлов не рекомендовано.
Диагностически неопределенные меланоцитарные опухоли (DAMN)
Аббревиатура DAMN (Diagnostically Ambiguous Melanocytic Neoplasm) описывает группу новообразований, точная классификация которых вызывает расхождения даже среди ведущих дерматопатологов мира. Данные опухоли нередко имеют значительную толщину, что ставит клинициста перед дилеммой между диагнозом потенциально летальной меланомы и абсолютно доброкачественного невуса.
В последние годы ведущую роль в спорных ситуациях играют методы молекулярно-генетического анализа: флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и сравнительная геномная гибридизация (CGH). При нормальном результате FISH визуализируются 2 копии каждого зонда (диплоидный набор локусов, рисунок 32). Аберрантный сигнал (амплификации или делеции) указывает на злокачественный потенциал новообразования (рисунок 33).
Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)
Патоморфология меланомы: нормальная картина FISH
Патоморфология меланомы: аберрантная картина FISH
Логотип IGENZ
Список литературы
- LEVER'S HISTOPATHOLOGY OF THE SKIN. David Elder, MB, CHB, FRCPA. Publisher: Lippincott Williams & Wilkins. Publication Date: 2009