Что такое меланома?

Меланома — это потенциально жизнеугрожающее злокачественное новообразование кожи, развивающееся из меланоцитов — пигментных клеток, определяющих цвет кожи и волос. Меланома преимущественно встречается у лиц со светлой кожей, особенно у обладателей светлых или рыжих волос с повышенной склонностью к образованию веснушек (эфелидов).

Как гены влияют на развитие меланомы?

В патогенез меланомы вовлечено множество генов. Это включает как приобретенные (соматические) мутации, индуцированные факторами внешней среды — в первую очередь избыточным воздействием ультрафиолетового излучения (УФО) при инсоляции, — так и наследуемые (герминальные) мутации, создающие наследственную предрасположенность к заболеванию. Изучение этих мутаций дает ценную информацию для подбора таргетной фармакотерапии, составления прогноза и выявления сопутствующих коморбидных злокачественных опухолей.

Подавляющее большинство случаев меланомы носит спорадический характер; лишь в 10% случаев прослеживается отягощенный семейный анамнез. Более того, наличие семейного анамнеза не всегда обусловлено передачей патогенного генетического варианта: чаще всего семейная концентрация случаев отражает схожие привычки инсоляции среди родственников с одинаковым светлым фототипом кожи, обладающим повышенной чувствительностью к повреждению ДНК. Различные генетические мутации имеют неодинаковую пенетрантность, поэтому далеко не у каждого носителя патогенного аллеля развивается меланома.

Риск развития меланомы в семье считается повышенным в следующих случаях:

  • Выявление меланомы у члена семьи в возрасте до 30 лет.
  • Наличие меланомы у двух и более родственников первой линии родства.

Наследственные мутации, повышающие риск меланомы

Ген CDKN2A

Ген ингибитора циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A) представляет собой классический ген-супрессор опухолевого роста, локализованный на 9-й хромосоме. Герминальные мутации в гене CDKN2A являются наиболее частой верифицированной причиной семейной меланомы: они выявляются в 20–45% семей, где зарегистрировано три и более случая опухоли, и увеличивают риск развития меланомы почти в 65 раз.

У носителей мутаций CDKN2A меланома обычно манифестирует в среднем на 15 лет раньше, чем в общей популяции. Медиана возраста на момент установления диагноза среди носителей составляет 33–45 лет по сравнению с 53–61 годом в общей популяции.

Ген CDKN2A относится к генам высокой пенетрантности, однако заболевание развивается не у 100% носителей патогенных вариантов. Это указывает на то, что инициация меланомы дополнительно модифицируется внешними и внутренними триггерами: возрастом, воздействием средовых факторов (включая УФО), интеркуррентными заболеваниями и генетическим полиморфизмом других локусов.

Каков механизм онкогенеза при мутациях в гене CDKN2A?

Мутации в гене CDKN2A нарушают функцию двух кодируемых им белков: p16INK4a (p16) и p14ARF (p14).

  • Белок p16 блокирует прогрессию клеточного цикла на этапе контрольной точки G1/S путем избирательного ингибирования циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). Потеря функции p16 вследствие мутаций в гене CDKN2A приводит к неконтролируемому переходу клетки в S-фазу и бесконтрольной пролиферации.
  • Белок p14 играет ключевую роль в стабилизации онкосупрессора p53, стимулирующего апоптоз поврежденных клеток. Инактивация p14 ведет к ускоренной деградации p53 и, как следствие, к нарушению элиминации атипичных клеток путем апоптоза.

CDKN2A-ассоциированные онкогенные синдромы

С мутациями в гене CDKN2A тесно связан синдром семейных атипичных множественных невусов и меланомы (FAMMM-синдром), наследуемый по аутосомно-доминантному типу.

Клинические критерии и особенности FAMMM-синдрома:

  • Большое общее количество невусов (>50) с наличием множественных диспластических невусов.
  • Более ранняя манифестация первичной меланомы.
  • Высокий риск развития меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы и астроцитом.
  • Развитие меланомы на визуально неизмененной коже, то есть возникновение опухоли de novo.

Специфический вариант FAMMM — синдром меланомы-астроцитомы (MAS) — также ассоциирован с мутациями в гене CDKN2A, преимущественно приводящими к нарушению функции белка p14.

Пациенты с синдромом MAS имеют диспластические невусы и раннюю меланому, но дополнительно подвержены повышенному риску новообразований нервной системы (астроцитомы, нейрофибромы, шванномы).

Атипичные невусы

Семейные атипичные невусы: обратите внимание на нерегулярность границ, вариабельность пигментации и феномен «яичницы-глазуньи» у отдельных образований.

Другие гены, ассоциированные с риском наследственной меланомы, представлены ниже в алфавитном порядке.

Ген ASIP

Ген агути-сигнального белка (ASIP) играет важную роль в регуляции пигментогенеза. Кодируемый белок является антагонистом рецептора меланокортина 1-го типа (MC1R) на меланоцитах, переключая синтез защитного эумеланина на феомеланин.

Поскольку феомеланин значительно хуже защищает ткани от ультрафиолета, активирующие мутации в гене ASIP приводят к снижению фотопротекции, усилению УФ-индуцированного повреждения ДНК и повышению риска злокачественной трансформации меланоцитов.

Ген BAP1

Ген BRCA1-ассоциированного белка 1 (BAP1), расположенный на 3-й хромосоме, относится к генам-супрессорам опухолевого роста. Герминальные мутации гена BAP1 наследуются аутосомно-доминантно и ассоциированы с высоким риском не только кожной меланомы, но и ряда других злокачественных опухолей: злокачественной мезотелиомы, почечно-клеточного рака, увеальной меланомы, базальноклеточного рака (БКР) и других новообразований.

Герминальные мутации в гене BAP1 сопряжены с более ранней манифестацией и худшим клиническим прогнозом. Средний возраст постановки диагноза меланомы кожи у таких носителей составляет 45 лет (по сравнению с 58 годами в популяции).

Примерно у 13% носителей герминальной мутации BAP1 в течение жизни развивается меланома кожи. Дополнительная информация представлена в статье: Герминальная мутация BAP1 и BAP1-инактивированные меланоцитарные опухоли.

Дерматоскопия BAP-омы

Ген CDK4

Ген циклин-зависимой киназы 4 (CDK4) регулирует переход клетки из фазы G1 в S-фазу митотического цикла. Патогенные мутации изменяют структуру белка CDK4 таким образом, что он становится нечувствительным к ингибирующему влиянию белка p16 (продукта гена CDKN2A), провоцируя неконтролируемую пролиферацию.

Герминальные мутации в гене CDK4 имеют аутосомно-доминантный тип наследования. Они встречаются значительно реже мутаций в гене CDKN2A, но обладают сопоставимой высокой пенетрантностью в отношении меланомы кожи. Средний возраст выявления опухоли составляет 39 лет.

Описаны единичные случаи выявления герминальных мутаций CDK4 при FAMMM-синдроме и аденокарциноме поджелудочной железы.

Ген MC1R

Ген рецептора меланокортина 1-го типа (MC1R) кодирует трансмембранный рецептор, контролирующий пигментацию кожи и волос. Полиморфизмы MC1R, приводящие к снижению продукции фотопротективного коричнево-черного эумеланина, клинически проявляются рыжими волосами, светлой кожей, склонностью к солнечным ожогам и высоким риском спорадической меланомы.

Опухоли, развивающиеся у носителей герминальных полиморфизмов MC1R, характеризуются значительно более высокой частотой вторичных соматических мутаций. Кроме того, полиморфизмы MC1R усиливают пенетрантность мутаций гена CDKN2A, удваивая суммарный риск развития меланомы.

Ген MDM2

Ген MDM2, расположенный на хромосоме 12, кодирует белок MDM2, который является прямым негативным регулятором и промотором протеасомной деградации онкосупрессора p53. Гиперэкспрессия MDM2 приводит к функциональному выключению p53, ускорению опухолевой прогрессии и снижению чувствительности к цитостатической и таргетной терапии.

Ряд исследований подтверждает связь между полиморфизмами MDM2 и развитием меланомы в молодом возрасте (до 50 лет), преимущественно у женщин.

Ген MITF

Ген фактора транскрипции, ассоциированного с микрофтальмией (MITF), кодирует ключевой регулятор дифференцировки, выживания, пролиферации и меланогенеза в клетках меланоцитарного ряда.

Герминальная миссенс-мутация MITF E318K нарушает сайт консервативного SUMOилирования белка (необходимого для его посттрансляционной модификации), что сопровождается повышением риска развития меланомы кожи в 2,2–5 раз по сравнению со среднепопуляционным.

Ген RB1

Ген RB1 (хромосома 13) кодирует белок ретинобластомы (pRB) — центральный супрессор опухолевого роста, предотвращающий патологический переход клетки через контрольную точку G1/S. Мутации в данном гене этиологически связаны с развитием ретинобластомы.

Герминальные мутации в гене RB1 также существенно увеличивают вероятность развития меланомы и других мезенхимальных и нейроэктодермальных опухолей (остеосаркомы, рабдомиосаркомы, пинеаломы).

Гены комплекса шелтерина — ACD, TERF2IP и POT1

Гены дисплазии коры надпочечников (ACD), белка 2, взаимодействующего с теломерными повторами (TERF2IP), и защиты теломер 1 (POT1) кодируют белковые компоненты защитного комплекса шелтерина. Шелтерин защищает концевые участки хромосом (теломеры) от ферментативной деградации при репликации и тонко регулирует активность теломеразы.

Гены ACD и TERF2IP картированы на 16-й хромосоме; ген POT1 расположен на 7-й хромосоме.

Мутации в генах ACD и TERF2IP:

  • Ассоциированы с экстремально ранним дебютом меланомы (встречаются у пациентов начиная с 15-летнего возраста).
  • Ассоциированы с высокой частотой карцином молочной железы, яичников, толстой кишки, а также лимфом и лейкозов.

Мутации в гене POT1:

  • Наследуются по аутосомно-доминантному типу и характеризуются высокой пенетрантностью в отношении меланомы.
  • Предрасполагают к карциноме щитовидной железы, колоректальному раку и опухолям ЦНС (глиомы, астроцитомы).

Ген TERT

Ген обратной транскриптазы теломеразы (TERT), локализованный на хромосоме 5, кодирует каталитическую субъединицу фермента теломеразы. Аберрантная реактивация теломеразы характерна для большинства злокачественных опухолей: она предотвращает репликативное старение клеток за счет персистирующего удлинения теломер, обеспечивая клеточное бессмертие.

Мутации в промоторе гена TERT вызывают конститутивную экспрессию субъединицы, индуцируя неопластическую трансформацию меланоцитов.

Описаны семейные формы наследственной меланомы, ассоциированные с герминальной промоторной мутацией TERT. Кроме того, мутации промотора TERT служат неблагоприятным предиктором метастазирования в регионарные лимфоузлы и высокой летальности при спицоидной меланоме.

Наличие соматических мутаций промотора TERT четко коррелирует с агрессивным течением опухоли, особенно при одновременном присутствии мутаций в генах BRAF или NRAS.

Гены TYR и TYRP1

Ген тирозиназы (TYR) кодирует ключевой фермент каскада синтеза меланина. Ген тирозиназо-связанного белка 1 (TYRP1) отвечает за фермент, стабилизирующий тирозиназу и катализирующий биосинтез темного пигмента эумеланина.

Делеции и патогенные полиморфизмы TYR и TYRP1 приводят к угнетению тирозиназной активности, резкому дефициту эумеланина и неполноценности антиоксидантного и ультрафиолетового кожного барьера, что многократно повышает риск соматического онкогенеза под воздействием инсоляции.

Приобретенные (соматические) мутации, стимулирующие прогрессирование меланомы

Хроническое и интермиттирующее воздействие факторов внешней среды (прежде всего УФ-излучения) вызывает каскад ненаследственных генетических перестроек в меланоцитах на протяжении жизни. Соматический мутагенез лежит в основе большинства спорадических форм меланомы.

Ген BRAF

Ген BRAF кодирует серин-треониновую протеинкиназу B-Raf, являющуюся критическим компонентом сигнального каскада RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK-путь). Этот каскад передает пролиферативные и антиапоптотические сигналы от рецепторов клеточной поверхности в ядро.

Мутации в гене BRAF являются наиболее распространенным соматическим нарушением при меланоме кожи: они обнаруживаются в 40–60% всех УФ-индуцированных меланом. Примерно в 80–90% случаев мутация представлена вариантом BRAF V600E, что открывает возможность применения селективных таргетных ингибиторов BRAF и MEK.

Ген EGF

Ген эпидермального фактора роста (EGF) кодирует лиганд, связывающийся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Активация данного пути запускает митогенные каскады, клеточную подвижность и неоангиогенез. Аномальная гиперэкспрессия или мутационная активность EGF/EGFR стимулирует инвазивный рост и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и ускоренным метастазированием.

Ген FAS

Ген FAS кодирует трансмембранный рецептор апоптоза Fas (также известный как TNFRSF6, APO-1, CD95). Данный рецептор необходим иммунной системе для своевременной индукции апоптоза в клетках кожи, получивших критические радиационные и ультрафиолетовые повреждения ДНК.

Соматические поломки гена FAS позволяют предраковым меланоцитам ускользать от иммуноопосредованного апоптоза, облегчая опухолевую прогрессию.

Герминальные дефекты гена FAS вызывают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS), характеризующийся генерализованной лимфаденопатией, спленомегалией, аутоиммунными цитопениями и повышенным риском вторичных лимфом.

Ген PTEN

Фосфатаза с двойной субстратной специфичностью (PTEN) — важнейший супрессор онкогенеза (хромосома 10), ингибирующий гиперактивацию внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. Соматическая инактивация (мутации, делеции или эпигенетическое сайленсинг) гена PTEN встречается в 30–50% меланом кожи. Утрата белка PTEN сопряжена с первичной устойчивостью к ингибиторам контрольных точек иммунитета (anti-PD-1 иммунотерапии) и снижением общей выживаемости.

Помимо соматических альтераций, герминальные мутации в гене PTEN являются этиологическим субстратом синдрома Кауден (Коудена) — редкого факоматоза с высоким риском полинеоплазий (рак молочной железы, щитовидной железы, эндометрия). Меланома кожи регистрируется приблизительно у 5% пациентов с синдромом Кауден.

Показания к медико-генетическому консультированию и тестированию

Выделяют четыре основные клинические ситуации, требующие направления пациента на медико-генетическое консультирование и таргетное ДНК-тестирование:

Ранняя манифестация меланомы

Возникновение опухоли в молодом возрасте — серьезный маркер наследственного синдрома. В то время как общепопуляционный пик заболеваемости приходится на 50–60 лет, в семьях с герминальной мутацией в гене CDKN2A средний возраст дебюта составляет около 35 лет. Тем не менее ранний возраст сам по себе не является абсолютным доказательством моногенной патологии.

Отягощенный семейный онкологический анамнез

Выявление меланомы у нескольких кровных родственников указывает на генетическую гетерогенность и предрасположенность. Вероятность идентификации мутации в гене CDKN2A возрастает пропорционально числу заболевших в родословной, достигая 70% в семьях с шестью и более случаями меланомы.

Критерии степени отягощенности анамнеза зависят от географического региона, этноса и фонового уровня инсоляции. В эндемичных регионах с высоким уровнем инсоляции (например, Австралия) показанием к скринингу считается наличие заболевания у 3–4 родственников, тогда как для популяций умеренных широт с низкой заболеваемостью показанием может служить наличие двух пораженных родственников.

Синхронные и метахронные первично-множественные меланомы

Возникновение двух и более независимых первичных меланом кожи (ПММ) у одного человека служит веским основанием заподозрить генетический дефект. Вероятность верификации герминальной мутации CDKN2A у таких пациентов чрезвычайно высока: при наличии трех и более родственников с ПММ частота обнаружения мутации достигает 70%.

Ассоциированные злокачественные опухоли других локализаций

Присутствие в индивидуальном или семейном анамнезе других солидных новообразований (особенно протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, опухолей головного мозга или рака молочной железы) должно настораживать клинициста в отношении наследственных раковых синдромов. Мутации в локусе CDKN2A в большинстве клинических серий ассоциированы с высоким синтропным риском рака поджелудочной железы.

Список литературы

  • Forschner A, Hilke FJ, Bonzheim I, et al. MDM2, MDM4 and EGFR amplifications and hyperprogression in metastatic acral and mucosal melanoma. Cancers (Basel). 2020 Feb 26;12(3):540. doi:10.3390/cancers12030540. Journal
  • Pastwińska J, Karaś K, Karwaciak I, Ratajewski M. Targeting EGFR in melanoma – The sea of possibilities to overcome drug resistance. Biochim Biophys Acta - Rev Cancer. 2022;1877(4):188754. doi:10.1016/j.bbcan.2022.188754. Journal
  • Quek C. Genetics and genomics of melanoma: current progress and future directions. Genes (Basel). 2023 Jan 16;14(1):232. doi: 10.3390/genes14010232. Journal
  • Rashid S, Gupta S, McCormick SR, Tsao H. New Insights into Melanoma Tumor Syndromes. JID Innov. 2022;2(6). doi:10.1016/j.xjidi.2022.100152. Journal
  • Soura E, Eliades PJ, Shannon K, et al. Hereditary melanoma: update on syndromes and management: genetics of familial atypical multiple mole melanoma syndrome. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):395-407; quiz 408-10. doi: 10.1016/j.jaad.2015.08.038. Journal
  • Tímár J, Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022 May 11;23(10):5384. doi: 10.3390/ijms23105384. Journal
  • Truderung OA, Sagi JC, Semsei AF, et al. Melanoma susceptibility: an update on genetic and epigenetic findings. Int J Mol Epidemiol Genet. 2021 Oct 15;12(5):71-89. Pubmed Central
  • Wang M, Fukushima S, Sheen YS, et al. The genetic evolution of acral melanoma. Nat Commun. 2024 Jul 21;15(1):6146. doi:10.1038/s41467-024-50233-z. Journal
  • Yang TT, Yu S, Ke CK, et al. The genomic landscape of melanoma and its therapeutic implications. Genes (Basel). 2023 Apr 29;14(5):1021. doi: 10.3390/genes14051021. Journal
  • Zocchi L, Lontano A, Merli M, et al. Familial melanoma and susceptibility genes: a review of the most common clinical and dermoscopic phenotypic aspects, associated malignancies, and practical tips for management. J Clin Med. 2021 Aug 23;10(16):3760. doi: 10.3390/jcm10163760. Journal

Материалы DermNet

Внешние ресурсы