Что представляет собой генетическое тестирование при меланоме?

Гены несут информацию в виде ДНК и регулируют клеточные процессы. Герминальная мутация (мутация в клетках зародышевой линии) присутствует во всех клетках организма. Соматическая мутация ограничена клетками опухоли, например клетками меланомы.

Герминальное генетическое тестирование при меланоме позволяет определить, является ли пациент носителем мутации, предрасполагающей к развитию меланомы.

  • Около 10% случаев меланомы обусловлены генетическими мутациями.
  • Остальные 90% меланом являются спорадическими (не связанными с наследственными мутациями).

При наличии герминальной мутации у пациента существенно повышен риск развития меланомы. Для таких случаев характерен отягощенный семейный анамнез по меланоме, а заболевание манифестирует в более молодом возрасте по сравнению со спорадическими формами.

Биоптат опухоли исследуется в лаборатории на наличие соматических мутаций с целью определения тактики лечения и оценки прогноза.

Беспигментная меланома, макрофотография 

Обширная меланома in situ 

Лентиго-меланома толщиной 0,8 мм 

Какие герминальные мутации ассоциированы с меланомой?

К числу герминальных мутаций, ассоциированных с развитием кожной меланомы, относятся мутации в следующих генах (список не является исчерпывающим) [1]:

  • Ген ингибитора циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A)
  • Ген циклин-зависимой киназы 4 (CDK4)
  • Ген ретинобластомы (RB1)
  • Промотор гена TERT, мутация E318K гена транскрипционного фактора, ассоциированного с микрофтальмией (MITF)
  • Ген белка 1, взаимодействующего с BRCA1 (BAP1)
  • Ген транскрипционного фактора, ассоциированного с микрофтальмией (MITF)
  • Тирозиназа (TYR) и тирозиназо-связанный белок 1 (TYRP1)
  • Ген регуляторного фактора интерферона 4 (IRF4).

Клинические признаки наследственных синдромов семейной меланомы включают:

  • Ранний возраст манифестации меланомы;
  • Первично-множественные меланомы кожи;
  • Случаи меланомы у родственников по одной линии семьи;
  • Семейную склонность к развитию других редких злокачественных новообразований [2].

Мутация гена CDKN2A

Мутация CDKN2A выявляется у 1,2% пациентов с одиночной первичной меланомой и у 2,9% пациентов с первично-множественными меланомами. Носители мутации CDKN2A часто заболевают меланомой кожи в молодом возрасте, имеют отягощенный семейный анамнез и предрасположенность к раку поджелудочной железы [3].

Руководство Американской академии дерматологии (AAD, 2019) рекомендует рассмотреть генетическое тестирование на мутацию CDKN2A (при технической возможности) следующим категориям пациентов [2]:

  • При наличии семейного анамнеза инвазивной кожной меланомы или рака поджелудочной железы (3 и более пораженных родственника по одной линии);
  • При выявлении трех и более первичных инвазивных меланом кожи у одного пациента, если хотя бы одна опухоль развилась в молодом возрасте (< 45 лет).

Мутация гена BAP1

Мутация BAP1 признана редкой причиной наследственной меланомы. Герминальные мутации BAP1 ассоциированы со следующими патологиями:

  • Повышенный риск развития увеальной меланомы;
  • Атипичные опухоли Шпиц (также известные как меланоцитарные ВАР1-инактивированные атипичные интрадермальные опухоли, MBAITs);
  • Кожная меланома;
  • Почечно-клеточный рак;
  • Мезотелиома.

Примерно у 13% носителей герминальной мутации BAP1 развивается меланома кожи, а увеальная меланома возникает у еще большей доли носителей [2,4].

Согласно руководству Американской академии дерматологии (2019), генетическое тестирование на мутацию BAP1 показано при следующих анамнестических данных [2]:

  • Наличие одной или более атипичных опухолей Шпиц в сочетании с семейным анамнезом мезотелиомы, менингиомы или увеальной меланомы;
  • Наличие двух или более атипичных опухолей Шпиц у одного пациента.

Как проводится генетическое консультирование при меланоме?

Направление на герминальное генетическое тестирование оформляют врачи-генетики. На первичной медико-генетической консультации подробно анализируется личный и семейный анамнез для оценки индивидуального риска наследственных онкологических синдромов. Пациент получает полную информацию о потенциальной пользе и ограничениях тестирования. Решение о проведении исследования на герминальные мутации принимается взвешенно на основании совокупности семейного анамнеза, характера онкологической патологии, пожеланий пациента и соотношения пользы и рисков [2].

Какие исследования соматических мутаций проводятся в ткани опухоли?

Онкогенные соматические мутации в генах BRAF, NRAS, c-KIT или PTEN могут быть определены с помощью иммуногистохимии или методов молекулярно-генетического анализа (ПЦР, NGS). Мутация гена BRAF является наиболее распространенной и обнаруживается в 50–70% случаев кожной меланомы. Сведения об онкогенных мутациях имеют решающее значение при выборе схемы системной терапии диссеминированной меланомы, поскольку для опухолей с определенными мутациями гена BRAF (в частности, V600) разработана эффективная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK. Молекулярно-генетическое тестирование на онкогенные мутации рекомендовано пациентам с метастатической болезнью, а также при рассмотрении вопроса о включении в клинические исследования [2].

Анализ соматических мутаций в ткани опухоли также несет прогностическую информацию (большинство таких тестов в настоящее время находится на стадии клинических испытаний):

  • Мутации промотора гена TERT могут оцениваться в диагностических и прогностических целях [2].
  • Профилирование экспрессии генов (GEP — gene expression profiling), в частности 31-генная панель (28 целевых генов и 3 гена контроля). GEP позволяет стратифицировать меланому на группы низкого и высокого риска. У пациентов из группы высокого риска статистически выше вероятность отдаленного метастазирования меланомы [5].

Каковы преимущества герминального генетического тестирования при меланоме?

Главным преимуществом для пациента является знание индивидуальной предрасположенности к развитию меланомы или других злокачественных новообразований в зависимости от исследованного гена [1].

  • Положительный результат теста означает необходимость регулярного динамического наблюдения у дерматоонколога с применением картирования всего тела (цифровой фотодокументации кожного покрова) и цифровой дерматоскопии.
  • Выявление мутации определяет план онкоскрининга других органов (например, регулярный скрининг рака поджелудочной железы у носителей мутации CDKN2A).
  • Генетическое тестирование углубляет понимание биологии опухоли, связывая определенные генотипы с клиническими фенотипами меланомы и способствуя разработке новых лекарственных препаратов.

Каковы недостатки и ограничения герминального генетического тестирования?

Положительный результат может вызвать выраженный психоэмоциональный дистресс и тревогу относительно собственного здоровья и риска для кровных родственников, а также создать сложности при оформлении договоров добровольного медицинского страхования или страхования жизни в некоторых юрисдикциях.

Отрицательный результат может сформировать у пациента ложное чувство безопасности и привести к снижению онконастороженности в отношении меланомы и пренебрежению правилами фотозащиты. Крайне важно разъяснить пациенту, что приблизительно 90% меланом являются спорадическими и возникают вне зависимости от наследственных мутаций.

Литература

  1. Soura E, Eliades PJ, Shannon K, Stratigos AJ, Tsao H. Hereditary melanoma: Update on syndromes and management: Emerging melanoma cancer complexes and genetic counseling. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):411–20; quiz 421-2. doi: 10.1016/j.jaad.2015.08.037. PMID: 26892651; PMCID: PMC4761106. PubMed. PubMed Central
  2. Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan;80(1):208–50. doi: 10.1016/j.jaad.2018.08.055. Epub 2018 Nov 1. PMID: 30392755. PubMed
  3. Berwick M, Orlow I, Hummer AJ, et al. The prevalence of CDKN2A germ-line mutations and relative risk for cutaneous malignant melanoma: an international population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Aug;15(8):1520–5. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0270. PMID: 16896043. PubMed. Journal
  4. Murali R, Wiesner T, Scolyer RA. Tumours associated with BAP1 mutations. Pathology. 2013 Feb;45(2):116–26. doi: 10.1097/PAT.0b013e32835d0efb. PMID: 23277170. PubMed
  5. Klapperich ME, Bowen GM, Grossman D. Current controversies in early-stage melanoma: Questions on management and surveillance. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan;80(1):15–25. doi: 10.1016/j.jaad.2018.03.054. PMID: 30553299. PubMed

Материалы DermNet