Герминальная мутация BAP1 и меланоцитарные опухоли с инактивацией BAP1

Что такое BRCA1-ассоциированный протеин-1?

BRCA1-ассоциированный протеин-1 (BAP1) — это ядерный белок, кодируемый геном-супрессором опухолевого роста BAP1, расположенным на хромосоме 3 (локус 3p21.1). Белок BAP1 функционирует как деубиквитинирующий фермент (удаляет убиквитин, регулятор деградации белков) и участвует во множестве ключевых клеточных процессов, включая:

• Репарацию ДНК;
• Деубиквитинирование гистонов (белков, участвующих в «упаковке» ДНК в хромосомы);
• Ремоделирование хроматина (процесс, обеспечивающий доступ к спиралям ДНК для экспрессии генов);
• Транскрипцию (процесс синтеза РНК на матрице ДНК для последующей трансляции белков);
• Регуляцию клеточного цикла [1].

Дополнительную информацию о генах, связанных с меланомой, см. на страницах DermNet: Гены и меланома, Генетика меланомы и Генетическое тестирование при меланоме.

Кто является носителем герминальной мутации BAP1?

Распространенность герминальных мутаций BAP1 в общей популяции не установлена. На сегодняшний день (по состоянию на сентябрь 2018 г.) в литературе описано не менее 215 носителей из 87 семей [2].

Что вызывает герминальную мутацию BAP1?

Герминальные мутации BAP1 наследуются по аутосомно-доминантному типу: для передачи предрасположенности потомству достаточно, чтобы мутантный ген присутствовал у одного из родителей. Каждая соматическая клетка потомка несет один мутантный аллель BAP1 и один нормальный («дикий») аллель. Чтобы клетка полностью утратила онкосупрессорную функцию BAP1, в нормальном аллеле должна возникнуть дополнительная соматическая мутация (второй удар).

Точная корреляция генотип-фенотип между локализацией, типом мутации и риском развития конкретного злокачественного новообразования в настоящее время не установлена [3]. Описан ряд механизмов мутагенеза, большинство из которых приводит к образованию усеченного (нефункционального) белка [4].

Не все мутации нарушают функцию белка. Клинически значимыми являются мутации BAP1, затрагивающие либо сигнал ядерной локализации (что приводит к задержке белка в цитоплазме), либо каталитический домен карбоксиконцевой гидролазы убиквитина, что нарушает его деубиквитинирующую активность [2,5].

Какие заболевания ассоциированы с герминальной мутацией BAP1?

В 2011 году был описан наследственный синдром предрасположенности к опухолевым заболеваниям, связанный с герминальной мутацией BAP1 (синдром предрасположенности к опухолям BAP1-TPDS) [6–8]. У носителей мутации отмечается высокая частота четырех основных злокачественных новообразований:

• Злокачественная мезотелиома (плевральная и перитонеальная);
• Увеальная (глазная) меланома;
• Меланома кожи;
• Почечно-клеточный рак.

В ассоциации с данной мутацией описан широкий спектр других опухолей, включая повышенную заболеваемость:

• Базальноклеточным раком кожи;
• Раком молочной железы;
• Холангиокарциномой;
• Менингиомой;
• Нейроэндокринными опухолями;
• Раком щитовидной железы.

Несмотря на наличие сайта связывания с белком BRCA1, мутации в гене BAP1 не являются частой причиной BRCA1-ассоциированного рака молочной железы. Для окончательного подтверждения требуются дальнейшие исследования.

Пожизненный риск развития рака у лиц с патогенной герминальной мутацией неизвестен. Для оценки истинной заболеваемости необходимы крупные популяционные исследования. Из 215 описанных случаев у 60 пациентов (28%) развилась увеальная меланома, у 48 (22%) — мезотелиома, у 38 (18%) — меланома кожи и у 20 (9%) — почечно-клеточный рак [2]. Тем не менее, герминальные мутации BAP1 составляют лишь небольшую долю в общей структуре этих заболеваний: приблизительно от 1,6% [8,9] до 4% [10,11] случаев увеальной меланомы, 1–2% [12] случаев злокачественной мезотелиомы, от 0,01% [13] до 0,63% [6,10] случаев меланомы кожи и 1,2% [14] случаев почечно-клеточного рака.

Злокачественные новообразования у носителей мутаций BAP1 возникают в более молодом медианном возрасте и имеют различное прогностическое значение по сравнению с общей популяцией (таблица 1). Утрата функции BAP1 (как соматическая, так и герминальная) ассоциирована с более агрессивным фенотипом при увеальной меланоме [9,15,16] и почечно-клеточном раке [17,18], возможным снижением безрецидивной и опухолево-специфической выживаемости при меланоме кожи [19], однако парадоксально связана с лучшей общей выживаемостью при мезотелиоме [20–22].

Что представляет собой BAP1-инактивированная меланоцитарная опухоль?

BAP1-инактивированная меланоцитарная опухоль — это редкий тип меланоцитарного невуса, служащий одним из наиболее ранних и частых клинических маркеров герминальной мутации BAP1. Опухоль характеризуется потерей экспрессии белка BAP1 при иммуногистохимическом окрашивании; впервые это состояние описал Томас Визнер (Thomas Wiesner) в 2011 году [6]. BAP1-инактивированные меланоцитарные опухоли развиваются приблизительно у 67–75% носителей герминальной мутации BAP1, как правило, начиная с третьего десятилетия жизни [2,5]. Первоначально гистологически эти новообразования классифицировали как атипичные опухоли Шпиц из-за сходства морфологических признаков со шпицоидными невусами и шпицоидной меланомой. Однако на молекулярном уровне инактивация BAP1 и сопутствующая мутация BRAF не характерны для истинных атипичных опухолей Шпиц.

Согласно классификации опухолей кожи ВОЗ (4-е издание, 2018 г.), BAP1-инактивированные меланоцитарные опухоли подразделяются на BAP1-инактивированный невус и BAP1-инактивированную меланоцитому (при наличии выраженных признаков атипии) [23].

Среди других названий: БАПома (BAP-ома), невус Визнера, атипичная интрадермальная меланоцитарная BAP1-мутантная опухоль и невоидная меланомоподобная меланоцитарная пролиферация.

BAP1-инактивированные меланоцитарные опухоли могут возникать и спорадически у лиц без герминальной мутации BAP1 и без отягощенного семейного анамнеза [6].

Каковы клинические признаки BAP1-инактивированной меланоцитарной опухоли?

BAP1-инактивированные меланоцитарные опухоли манифестируют на втором-третьем десятилетии жизни. Они представляют собой четко отграниченные папулы розового, оранжеватого, светло-коричневого цвета или цвета нормальной кожи со средним размером около 5 мм. Другие особенности включают:

• Куполообразную или ножкообразную (папилломатозную) форму;
• Клиническое сходство с интрадермальными невусами;
• Множественный характер (от 5 до 50 элементов у одного пациента);
• Преимущественную локализацию на коже волосистой части головы и туловища.

БАПома

БАПома

Каковы дерматоскопические признаки BAP1-инактивированной меланоцитарной опухоли?

Дерматоскопическая картина BAP1-инактивированных меланоцитарных опухолей описана преимущественно в единичных клинических наблюдениях.

• Может визуализироваться центральная розовая бесструктурная зона с вариабельным расположением периферических пигментных глобул;
• В центре очага могут определяться полиморфные сосуды [2];
• В части элементов отмечается центральный асимметричный мультикомпонентный паттерн с периферическим ретикулярно-глобулярным рисунком, что отражает предсуществующий компонент обычного невуса, на фоне которого возникла опухоль [23,24];
• В других очагах выявляется бесструктурная белесая центральная зона с неравномерными коричневато-серыми точками или бесформенными пятнами и периферическими извитыми линейными сосудами [24].

Дерматоскопия БАПомы

Дерматоскопия БАПомы

Каковы гистологические признаки BAP1-инактивированной меланоцитарной опухоли?

BAP1-инактивированная меланоцитарная опухоль преимущественно располагается в дерме (рис. а), но может сочетаться с небольшим прилежащим пограничным (юнкциональным) компонентом из типичных невусных клеток (остаток предшествующего простого невуса).

• Опухоль состоит преимущественно из крупных эпителиоидных (шпицоидных) меланоцитов с обильной эозинофильной цитоплазмой и крупными везикулярными ядрами (рис. b, где также видны окружающие мелкие обычные меланоциты, и рис. c).
• Шпицоидные черты включают выраженную цитологическую атипию с полиморфизмом ядер, гиперхромией и отчетливыми ядрышками; однако в этих опухолях отсутствуют тельца Камино и веретеновидные меланоциты, типичные для классического невуса Шпиц [25].
• Отражая спектр клеточной атипии, классификация ВОЗ определяет элементы с доброкачественными невоидными клетками и минимальной атипией как BAP1-инактивированные невусы, а опухоли с выраженным полиморфизмом и высокоатипичными крупными эпителиоидными клетками — как BAP1-меланоцитомы [23].
• Митотическая активность, как правило, низкая; часто определяется инфильтрация опухоли лимфоцитами.

BAP1-инактивированная меланоцитарная опухоль является BAP1-негативной (вследствие биаллельной инактивации) на уровне измененных меланоцитов. Обратите внимание: при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) выявляется избирательная потеря экспрессии BAP1 в ядрах крупных эпителиоидных меланоцитов, тогда как обычные мелкие клетки невуса сохраняют нормальную экспрессию BAP1 (рис. d).

а. Малое увеличение, окраска гематоксилином и эозином

b. Увеличение х4, окраска гематоксилином и эозином

c. Увеличение х20, окраска гематоксилином и эозином

d. Увеличение х20, иммуногистохимическое исследование

BAP1-дефицитное новообразование. Пациент мужского пола, 14 лет, опухоль на ножке в области спины. Снимки предоставлены профессором Ричардом Скольером (Richard Scolyer).

Каков злокачественный потенциал BAP1-инактивированной меланоцитарной опухоли?

О естественном течении BAP1-инактивированных меланоцитарных опухолей, а также о фенотипических и гистологических особенностях первичной меланомы кожи у таких пациентов известно немного. Несмотря на большое количество очагов на коже у носителей мутации, частота их трансформации в меланому остается невысокой [2]. Биаллельной утраты BAP1 и мутации BRAF недостаточно для развития инвазивной меланомы [6]. Тем не менее, описаны отдельные случаи малигнизации BAP1-инактивированной меланоцитарной опухоли в меланому [26]. В зависимости от степени выраженности атипии такие новообразования могут классифицироваться как опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом. Как правило, они характеризуются индолентным клиническим течением [27].

Какова тактика ведения BAP1-инактивированной меланоцитарной опухоли?

Строгих общепринятых клинических рекомендаций по ведению BAP1-инактивированных меланоцитарных опухолей пока не разработано. Любое выявленное новообразование данного типа требует регулярного динамического наблюдения с помощью цифровой дерматоскопии (составления карты родинок); при появлении признаков прогрессирования показано хирургическое иссечение. В случае иссечения обязательно полное удаление опухоли с гистологически чистыми краями резекции. Новообразования с неопределенным злокачественным потенциалом целесообразно выносить на междисциплинарный онкологический консилиум.

Кому показано генетическое обследование?

Показанием к генетическому тестированию служит отягощенный индивидуальный или семейный онкологический анамнез в отношении четырех основных злокачественных новообразований синдрома в сочетании с множественными меланоцитарными невусами, клинически напоминающими БАПомы, либо обнаружение при биопсии атипичных эпителиоидных опухолей со шпицоидной морфологией [3,27].

Перед принятием решения о сдаче генетического анализа пациенту требуется медико-генетическое консультирование. Направляя пациента на исследование, клиницист должен учитывать, что в настоящее время стандартизированные протоколы онкоскрининга для лиц с подтвержденной герминальной мутацией BAP1 все еще находятся на стадии формирования.

Как диагностируется герминальная мутация BAP1?

Тестирование включает прямое секвенирование (по Сэнгеру) или секвенирование нового поколения (NGS) ДНК, выделенной из крови или слюны, а также секвенирование ткани опухоли. Ткань BAP1-инактивированной опухоли или другого новообразования можно предварительно исследовать на предмет утраты ядерной экспрессии BAP1 методом ИГХ, обладающим высокой чувствительностью и специфичностью [27]. Однако существует риск ложноотрицательных результатов: для полного отсутствия сигнала на ИГХ требуется инактивация обоих аллелей гена. Меланоцитарные невусы у пациентов с герминальной мутацией могут сохранять окрашивание на BAP1, если второй нормальный аллель интактен. Клетки с моноаллельной инактивацией дают положительное ядерное окрашивание, но при нарушении сигнала ядерной локализации белок может накапливаться в цитоплазме [2]. Выбор для биопсии очага, типичного для БАПомы, и использование внутреннего контроля снижают риск диагностической ошибки.

Следует помнить, что BAP1-дефицитные невусы могут встречаться и у людей без герминальной мутации (в результате двух приобретенных соматических мутаций, ограниченных тканью опухоли). Для подтверждения наследственного синдрома всегда необходимо проведение генетического анализа ДНК крови или слюны.

Как вести пациента с подтвержденной герминальной мутацией BAP1?

Официальные клинические рекомендации по онкологическому скринингу носителей герминальной мутации BAP1 на основе доказательной медицины пока отсутствуют. Текущие экспертные протоколы включают динамическое обследование на предмет увеальной меланомы, меланомы кожи, почечно-клеточного рака и мезотелиомы [1,3,5,20,28–30].

Увеальная меланома

Рекомендуется ежегодный осмотр офтальмологом, специализирующимся на внутриглазных опухолях, начиная с 16-летнего возраста (или раньше, если у родственников увеальная меланома дебютировала в более раннем возрасте). Ряд авторов советует начинать скрининг уже с 11 лет — на пять лет раньше самого молодого зарегистрированного случая BAP1-ассоциированной увеальной меланомы [3,28]. Начиная с 30 лет частоту офтальмологических осмотров увеличивают до 1 раза в 6 месяцев. Обследование должно включать офтальмоскопию при максимальном мидриазе, широкопольное фотографирование глазного дна и ультразвуковое исследование (УЗИ) глазного яблока.

Меланома кожи

Осмотр всего кожного покрова дерматоонкологом каждые 6 месяцев с динамическим фотокартированием всего тела начиная с 18 лет. Рекомендуется регулярная цифровая дерматоскопия и эксцизионная биопсия любых подозрительных, меняющихся или напоминающих БАПомы элементов. Пациентам необходимо разъяснять важность защиты от солнца.

Почечно-клеточный рак и мезотелиома

Ежегодный скрининг начинается в возрасте от 30 до 55 лет и включает клинический осмотр органов брюшной полости и дыхательной системы для своевременного выявления пальпируемых объемных образований, увеличения живота в объеме, асцита или признаков плеврального выпота.

• Пациенту может быть предложено обследование при появлении первых симптомов либо бессимптомный инструментальный скрининг каждые 2 года. Лучевая диагностика включает УЗИ плевральных полостей и почек, а также магнитно-резонансную томографию (МРТ) для исключения поражения плевры и брюшины.
• После 55 лет в качестве альтернативы МРТ каждые 2 года можно рассматривать компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием.
• Возможно использование скринингового протокола, принятого для болезни фон Гиппеля — Линдау: ежегодное УЗИ органов брюшной полости и почек в сочетании с КТ или МРТ каждые 2 года [3].
• Категорически запрещено курение и контакт с асбестом.

Перспективы таргетной терапии распространенных BAP1-ассоциированных опухолей

В настоящее время активно изучается терапевтический потенциал препаратов, воздействующих на звенья сигнального пути BAP1. Проводятся клинические испытания фаз II и III ингибитора гистондеацетилаз (HDACi) вориностата и ингибиторов фермента EZH2 (метилтрансферазы гистонов, таких как таземетостат) у пациентов с распространенной мезотелиомой плевры и метастатической увеальной меланомой. Утрата функции BAP1 приводит к патологическому убиквитинированию гистона H2A и гиперэкспрессии EZH2; применение ингибиторов HDAC и EZH2 призвано нейтрализовать эти эпигенетические нарушения [5].