Введение

Хотя ультрафиолетовое излучение (УФО) считается основным экзогенным фактором риска развития меланомы, генетические особенности играют не менее важную роль. Молекулярно-генетические исследования меланомы (геномика) стремительно углубляют наше понимание патогенеза этого злокачественного новообразования и совершенствуют подходы к его лечению. Это крайне сложная область науки. Ниже представлен краткий обзор того, почему геномика имеет ключевое клиническое значение.

См. также: Генетика меланомы.

Поверхностно-распространяющаяся меланома

Узловая меланома

Подногтевая меланома

Повреждение генома под действием ультрафиолетового излучения

Воздействие ультрафиолетового излучения, особенно лучей спектра UVA (длинноволновый ультрафиолет), приводит к альтерациям и мутациям в генах меланоцитов (пигментных клеток кожи).

В то же время существуют и другие триггерные факторы, объясняющие развитие редких форм меланомы, не ассоциированных с инсоляцией.

Генетические и хромосомные аберрации могут включать:

  • Мутации
  • Дупликации
  • Делеции.

Генетические перестройки могут приводить к тому, что меланоциты:

  • Подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели)
  • Трансформируются в доброкачественный меланоцитарный невус (родинку)
  • Начинают бесконтрольно и быстро пролиферировать
  • Инфильтрируют и инвазируют окружающие дермальные структуры
  • Диссеминируют гематогенным или лимфогенным путем
  • Стимулируют патологический неоангиогенез для васкуляризации и питания опухолевого узла
  • Ускользают от противоопухолевого иммунного надзора организма

В первичных опухолях и метастазах меланомы обнаруживается большое число разнообразных генетических нарушений.

Драйверные мутации

Ниже описаны наиболее частые драйверные (инициирующие) онкогенные мутации. Выявление этих мутаций позволило разработать инновационные таргетные методы лечения распространенных форм меланомы.

  • Мутация гена BRAF выявляется примерно в 50% случаев меланом, чаще всего у лиц моложе 55 лет. Эта мутация также присутствует во множестве доброкачественных меланоцитарных невусов. В обычных родинках мутация BRAF со временем останавливает их рост за счет индукции онкоген-индуцированного клеточного старения (сенесценции) меланоцитов.
  • Мутации в гене NRAS выявляются приблизительно в 20% случаев меланомы.
  • Аберрации гена c-KIT характерны для некоторых форм акральной меланомы (поражение подошв, подногтевого ложа) и меланомы слизистых оболочек.
  • Мутации генов GNAQ и GNA11 ассоциированы с увеальной меланомой (меланомой глаза).
  • Примерно в трети всех случаев меланомы известных драйверных мутаций не определяется («пан-негативные» формы).

Генетические основы семейной меланомы

О семейной меланоме говорят в случаях, когда заболевание обусловлено наследственными (герминальными) мутациями, передающимися из поколения в поколение. Данное состояние нередко протекает на фоне клинически атипичных невусов и гистологически подтвержденных диспластических невусов. Наследственную природу меланомы подозревают, если диагноз подтвержден у двух или более родственников первой линии родства (родители, родные братья, сестры или дети).

В семьях с отягощенным анамнезом выявлен ряд патогенных мутаций. Примерно в 40% случаев обнаруживаются мутации в гене CDKN2A. У носителей аномалий этого гена часто отмечается синдром множественных диспластических невусов (атипичных родинок крупного размера).

Гены и пигментация кожи

Конституциональный цвет кожи и фототип во многом зависят от активности гена рецептора меланокортина 1-го типа (MC1R).

  • Люди с высокой функциональной активностью MC1R синтезируют эумеланин (коричнево-черный пигмент) и легко приобретают загар при инсоляции.
  • Люди с низкой активностью MC1R имеют I или II фототип (светлая кожа, рыжие волосы) из-за преобладания феомеланина (красно-желтого пигмента).
  • Феомеланин практически не защищает клетки от повреждающего действия УФО по сравнению с эумеланином, вследствие чего светлокожие и рыжеволосые люди имеют максимальный риск развития меланомы.

Ген регуляторного фактора интерферона 4 (IRF4) также относится к генам предрасположенности к меланоме; его полиморфизмы ассоциированы со светлой кожей и эфелидами (веснушками).

Литература

Материалы по теме на DermNet

Дополнительные ресурсы

Книги по дерматологии