Ген интерферон-регулирующего фактора 4 (IRF4)

Введение

Индивидуальные фенотипические особенности, такие как цвет волос, кожи и глаз, наличие веснушек (эфелид), меланоцитарных невусов и реакция кожи на солнечное излучение, регулируются полиморфизмами ряда ключевых генов.

Инсоляция стимулирует процесс загара: меланоциты синтезируют биополимер меланин и передают его кератиноцитам.

Что такое ген IRF4?

Ген интерферон-регулирующего фактора 4 (IRF4) принадлежит к семейству ДНК-связывающих белков, играющих важную роль в развитии и функционировании иммунной системы [1].

Полиморфизмы IRF4 независимо ассоциированы с характеристиками пигментации и возрастными особенностями количества меланоцитарных невусов у популяций европейского происхождения [2,3].

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в 4-м интроне гена IRF4 (rs12203592*C/T) играет определяющую роль в регуляции меланогенеза.

IRF4 является одним из двух генов (наряду с тирозиназой — TYR), влияющих одновременно на цвет кожи, глаз и волос, а в сочетании с рецептором меланокортина 1-го типа (MC1R) — на появление веснушек. Кроме того, IRF4 независимо влияет на общее количество невусов на теле [4].

IRF4 преимущественно экспрессируется в клетках крови, играя ведущую роль в лимфоидных, миелоидных, дендритных клеточных линиях, а также в адипоцитах. Экспрессия IRF4 также обнаруживается в меланоцитах невусов и первичных меланом [5,6].

Какие варианты гена IRF4 существуют?

В популяциях азиатского и африканского происхождения аллель rs12203592*C является предковым и мономорфным (фиксированным). В европейских популяциях аллель rs12203592*T встречается с частотой около 17%. В Ирландии частота этого аллеля достигает 40%.

Каковы фенотипические проявления вариантов IRF4?

Аллель rs12203592*T статистически достоверно ассоциирован с темным цветом волос, светлым цветом глаз и сниженной способностью к загару [2,3,7]. На рисунке 1 показана частота данного фенотипа в зависимости от генотипа rs12203592 у 1200 человек из Юго-Восточного Квинсленда. Рисунки 2, 3 и 4 демонстрируют фенотип с голубыми глазами и эфелидами у носителей генотипа IRF4 rs12203592*T/T. Также IRF4 стал одним из немногих генов, связанных с ранним поседением волос [8].

Для данного SNP описано выраженное взаимодействие между генотипом и возрастом в отношении общего числа невусов на теле, что также служит предиктором риска развития меланомы (Таблица 1). По сравнению с носителями аллелей rs12203592*C/C или C/T, гомозиготы T/T имеют большее количество невусов в подростковом возрасте, однако с возрастом данная тенденция инвертируется, и у взрослых количество невусов оказывается ниже. Аллель rs12203592*T также ассоциирован со сниженным количеством выступающих над поверхностью кожи (папулезных и внутридермальных) меланоцитарных невусов и повышенным числом плоских (сложных и пограничных) невусов [3].

Исследование невусов у детей (SONIC) выявило пять статистически значимых ассоциаций (p < 0,005) между вариантами IRF4 rs12203592 и клинико-дерматоскопической картиной невусов. SNP в гене IRF4 показали четкую связь с глобулярным дерматоскопическим паттерном [9]. Полиморфизм IRF4 rs12203592 был высокодостоверно связан с общим числом невусов (p < 0,0001). Аллели T, по сравнению с C, ассоциированы с большим количеством невусов при любом уровне инсоляции.

Каковы клинические особенности вариантов гена IRF4?

Таблица 1. Клинико-патологические характеристики и фенотипические ассоциации с геном IRF4

Таблица 1: Для носителей аллеля rs12203592*T характерно уменьшение числа невусов с возрастом, более светлый фенотип и развитие меланом с большей толщиной по Бреслоу на фоне хронического УФ-повреждения кожи.

a (Duffy et al. 2010) [3], b (Gibbs et al. 2016) [7], c (Gibbs et al. 2017) [10], d (Potrony et al. 2017) [11], e (Kvaskoff et al. 2011) [12], f (Orlow et al. 2015) [9], g (Pena-Chilet et al. 2013) [13], h (Rayer et al. 2019) [16]

Как диагностируются варианты IRF4?

Генетическое тестирование вариантов IRF4 чаще всего проводится в рамках научных исследований и в судебно-медицинской экспертизе для профилирования образцов ДНК [14]. Вся кодирующая область исследуется с помощью микрочипов (например, Illumina Infinium HumanCoreExome-24) или двунаправленного секвенирования интрона 4 по Сэнгеру.

Влияет ли статус IRF4 на тактику ведения пациентов?

Пациенты с высокой вероятностью носительства аллеля IRF4 rs12203592*T имеют характерный фенотип: большое число невусов в пубертатном периоде, светлую кожу и глаза, а также сниженную способность к загару. Меланома у таких пациентов нередко развивается на фоне солнечного эластоза, характеризуется большей глубиной инвазии по Бреслоу (Рисунок 3) и худшими показателями выживаемости.

Фотопротекция включает ношение солнцезащитной одежды при нахождении на открытом воздухе, регулярное нанесение солнцезащитных средств (экранов/фильтров) и предотвращение интенсивных или повторных солнечных ожогов.

Носителям варианта гена IRF4 рекомендуется регулярный профилактический осмотр кожных покровов квалифицированным врачом-дерматовенерологом или онкологом. Обучение самообследованию кожи должно акцентировать внимание на новообразованиях, которые увеличиваются в размерах либо изменяют свой цвет, форму и структуру. Для оценки подозрительных образований используется алгоритм ABCDE меланомы:

• Asymmetry — Асимметрия
• Border irregularity — Неровность / фестончатость границ
• Colour variation — Неоднородность окраски
• Diameter > 6 mm — Диаметр более 6 мм
• Evolution — Эволюция (динамика изменений).

Дополнительное использование критериев «EFG» (Elevated — приподнятое над кожей образование, Firm — плотное при пальпации, Growing — непрерывно увеличивающееся на протяжении более 1 месяца) существенно облегчает клиническую диагностику узловых форм. Это особенно актуально для пациентов с генотипом IRF4 rs12203592*T/T, у которых повышен риск развития меланомы с большей толщиной по Бреслоу [15].

Список литературы

1. Paun A, Pitha PM. The IRF family, revisited. Biochimie. 2007 Jun-Jul;89(6-7):744-53. doi: 10.1016/j.biochi.2007.01.014. Epub 2007 Feb 20. PMID: 17399883; PMCID: PMC2139905. PubMed Central
2. Han J, Qureshi AA, Nan H, et al. A germline variant in the interferon regulatory factor 4 gene as a novel skin cancer risk locus. Cancer Res. 2011 Mar 1;71(5):1533-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1818. Epub 2011 Jan 26. PMID: 21270109; PMCID: PMC3079226. PubMed Central
3. Duffy DL, Iles MM, Glass D, et al. IRF4 variants have age-specific effects on nevus count and predispose to melanoma. Am J Hum Genet. 2010 Jul 9;87(1):6-16. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.05.017. Epub 2010 Jun 17. PMID: 20602913; PMCID: PMC2896771. PubMed Central
4. Ainger SA, Jagirdar K, Lee KJ, Soyer HP, Sturm RA. Skin pigmentation genetics for the clinic. Dermatology. 2017;233(1):1-15. doi: 10.1159/000468538. Epub 2017 May 3. PMID: 28463841. PubMed
5. Praetorius C, Grill C, Stacey SN, et al. A polymorphism in IRF4 affects human pigmentation through a tyrosinase-dependent MITF/TFAP2A pathway. Cell. 2013 Nov 21;155(5):1022-33. doi: 10.1016/j.cell.2013.10.022. PMID: 24267888; PMCID: PMC3873608. PubMed Central
6. Chhabra Y, Yong HXL, Fane ME, et al. Genetic variation in IRF4 expression modulates growth characteristics, tyrosinase expression and interferon-gamma response in melanocytic cells. Pigment Cell Melanoma Res. 2018 Jan;31(1):51-63. doi: 10.1111/pcmr.12620. Epub 2017 Oct 23. PMID: 28755520. PubMed
7. Gibbs DC, Orlow I, Bramson JI, et al. Association of interferon regulatory factor-4 polymorphism rs12203592 with divergent melanoma pathways. J Natl Cancer Inst. 2016 Feb 8;108(7):djw004. doi: 10.1093/jnci/djw004. PMID: 26857527; PMCID: PMC4948568. PubMed Central
8. Adhikari K, Fontanil T, Cal S, et al. A genome-wide association scan in admixed Latin Americans identifies loci influencing facial and scalp hair features. Nat Commun. 2016 Mar 1;7:10815. doi: 10.1038/ncomms10815. PMID: 26926045; PMCID: PMC4773514. PubMed Central
9. Orlow I, Satagopan JM, Berwick M, et al. Genetic factors associated with naevus count and dermoscopic patterns: preliminary results from the Study of Nevi in Children (SONIC). Version 2. Br J Dermatol. 2015 Apr;172(4):1081-9. doi: 10.1111/bjd.13467. Epub 2015 Feb 15. PMID: 25307738; PMCID: PMC4382400. PubMed Central
10. Gibbs DC, Ward SV, Orlow I, Cadby G, Kanetsky PA, Luo L, et al. Functional melanoma-risk variant IRF4 rs12203592 associated with Breslow thickness: a pooled international study of primary melanomas. Br J Dermatol. 2017 Nov;177(5):e180-e182. doi: 10.1111/bjd.15784. Epub 2017 Oct 6. PMID: 28667740; PMCID: PMC5711542. PubMed Central
11. Potrony M, Rebollo-Morell A, Gimenez-Xavier P, et al. IRF4 rs12203592 functional variant and melanoma survival. Int J Cancer. 2017 Apr 15;140(8):1845-9. doi: 10.1002/ijc.30605. Epub 2017 Feb 6. PMID: 28103633. PubMed Central
12. Kvaskoff M, Whiteman DC, Zhao ZZ, Montgomery GW, Martin NG, Hayward NK, et al. Polymorphisms in nevus-associated genes MTAP, PLA2G6, and IRF4 and the risk of invasive cutaneous melanoma. Twin Res Hum Genet. 2011 Oct;14(5):422-32. doi: 10.1375/twin.14.5.422. PMID: 21962134; PMCID: PMC3266856. PubMed Central
13. Pena-Chilet M, Blanquer-Maceiras M, Ibarrola-Villava M, Martinez-Cadenas C, Martin-Gonzalez M, Gomez-Fernandez C, et al. Genetic variants in PARP1 (rs3219090) and IRF4 (rs12203592) genes associated with melanoma susceptibility in a Spanish population. BMC Cancer. 2013 Mar 27;13:160. doi: 10.1186/1471-2407-13-160. PMID: 23537197; PMCID: PMC3704782. PubMed Central
14. Walsh S, Chaitanya L, Breslin K, Muralidharan C, Bronikowska A, Pospiech E, et al. Global skin colour prediction from DNA. Hum Genet. 2017 Jul;136(7):847-863. doi: 10.1007/s00439-017-1808-5. Epub 2017 May 12. Erratum in: Hum Genet. 2017 Jul;136(7):865-866. PMID: 28500464; PMCID: PMC5487854. PubMed Central
15. Kelly JW, Chamberlain AJ, Staples MP, McAvoy B. Nodular melanoma. No longer as simple as ABC. Aust Fam Physician. 2003 Sep;32(9):706-9. PMID: 14524207. PubMed
16. Rayner JE, McMeniman EK, Duffy DL, et al. IRF4 rs12203592*T/T genotype is associated with nodular melanoma. Melanoma Res. 2019 Aug;29(4):445-6. doi: 10.1097/CMR.0000000000000596. PMID: 31246726. PubMed.

Материалы DermNet

• Меланома
• Патоморфология меланоцитарных невусов
• Генетика меланомы
• Ген рецептора меланокортина 1-го типа (MC1R)

Литература по дерматологии

• Книги о заболеваниях кожи
• Dermatology Made Easy — второе издание