Введение

Меланоциты вырабатывают две формы пигмента меланина в коже, волосах и радужной оболочке глаз:

Рыжие волосы, светлая кожа и веснушки — эффекты феомеланина

Светлая кожа

Рыжие волосы

Веснушки

Что представляет собой ген рецептора меланокортина-1?

Ген рецептора меланокортина-1 (MC1R) кодирует трансмембранный рецептор к меланокортину (также известному как меланоцитстимулирующий гормон, МСГ или MSH), расположенный на поверхности меланоцитов.

  • Связывание МСГ с рецептором MC1R стимулирует фермент аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [1].
  • Этот каскад переключает процесс меланогенеза с синтеза феомеланина на выработку фотопротективного эумеланина.

Ген MC1R картирован в локусе 16q24.3, то есть локализуется на длинном плече 16-й хромосомы в позиции 24.3 рядом с теломерой (концевым защитным участком хромосомы, укорачивающимся при каждом цикле репликации) [3].

Каковы варианты гена MC1R?

Ген MC1R высокополиморфен среди представителей европеоидной расы: в популяциях описано более 80 его аллельных вариантов [1–5]. Хотя точное глобальное число носителей вариантов гена MC1R установить трудно, популяционные исследования показывают, что около 1–2% населения несут вариантный аллель этого гена. Этот показатель существенно колеблется в зависимости от географического региона и этнической группы.

В популяциях североевропейского происхождения:

  • Четыре варианта гена MC1R (V60L, V92M, R151C и R160W) встречаются с частотой около 5%;
  • Пять вариантов гена MC1R (D84E, R142H, I155T, R163Q и D294H) выявляются у 1–5% популяции;
  • Другие мутантные аллели регистрируются с частотой менее 1% [6].

Каковы фенотипы, ассоциированные с MC1R?

Фенотип представляет собой совокупность наблюдаемых внешних признаков, обусловленных экспрессией гена; в случае гена MC1R ключевым фенотипическим маркером служит цвет волос.

Рыжий цвет волос наследуется по аутосомно-рецессивному типу и определяется вариациями гена MC1R.

  • Большинство людей с выраженным истинно рыжим цветом волос гомозиготны по двум мутантным аллелям гена MC1R.
  • Высокопенетрантные аллели (в частности, R151C, R160W, D294H и D84E) обозначаются как «R» и в гомозиготном состоянии (RR) практически всегда приводят к формированию ярко-рыжих волос [5–7].
  • Лица с медно-каштановыми волосами или оттенком «клубничный блонд» чаще гетерозиготны и несут только один гипоморфный вариантный аллель (Rr).

Не все варианты MC1R приводят к развитию рыжего фенотипа.

  • Варианты V60L, R163Q и V92M, обозначаемые строчной буквой «r», в комбинации с высокопенетрантными аллелями не дают рыжего цвета волос из-за незначительного функционального дефекта или сохранения нормального сопряжения с сигнальным путем цАМФ.
  • Вариант V60L широко распространен в общей популяции лиц без рыжих волос (≥15%), включая азиатские популяции и смуглых европеоидов, и рассматривается как функционально нейтральная (молчащая) мутация [6].

Каковы клинические проявления полиморфизмов MC1R?

У носителей гомозиготного (RR) или компаунд-гетерозиготного (Rr) аллеля «R» часто наблюдается один или несколько характерных клинических признаков:

  • Рыжий, медно-каштановый оттенок волос или клубничный блонд (на волосистой части головы и в области бороды);
  • Очень светлая кожа (I–II фототип по Фитцпатрику);
  • Светлый цвет радужки глаз (голубой, зеленый, серый);
  • Выраженная склонность к образованию эфелид (веснушек);
  • Высокая фоточувствительность (склонность к солнечным ожогам, неспособность формировать загар и ранее появление солнечных лентиго);
  • Наличие родственников с аналогичными фенотипическими характеристиками.

Каковы клинические риски и осложнения вариантов MC1R?

Герминальные мутации гена MC1R доказанно повышают риск развития меланомы кожи. Фенотипические особенности при полиморфизмах MC1R обусловливают повышенную уязвимость к повреждению ультрафиолетом, однако меланома у таких пациентов может возникать даже при отсутствии чрезмерной инсоляции. У носителей вариантных аллелей MC1R меланома диагностируется значительно чаще и в более молодом возрасте, чем в общей популяции.

К другим герминальным мутациям, существенно увеличивающим риск меланомы, относятся мутации в генах ингибитора циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A) и циклин-зависимой киназы 4 (CDK4) [5].

Изолированный риск меланомы, ассоциированный с мутацией MC1R, расценивается как умеренный по сравнению с высокопенетрантными мутациями в генах CDKN2A и CDK4. Однако аллельные варианты MC1R выступают генетическими модификаторами пенетрантности CDKN2A: их сочетание повышает частоту развития неоплазии и снижает возраст манифестации меланомы почти на 21 год по сравнению с изолированными мутациями гена CDKN2A [8].

Ряд исследований показал, что у носителей хотя бы одного вариантного аллеля MC1R в 5–15 раз возрастает восприимчивость к развитию меланом с мутацией в гене BRAF (гомологе онкогена вируса саркомы мышей v-Raf B) [9]. Данный факт требует дальнейшего изучения, поскольку в других работах подобной корреляции выявлено не было.

Как диагностируются варианты MC1R?

Тщательный сбор семейного генеалогического анамнеза позволяет заподозрить наследование варианта гена MC1R и определить его тип передачи. Молекулярно-генетическое тестирование может быть показано при отягощенном семейном анамнезе по меланоме у лиц с рыжими волосами и соответствующим фенотипом.

Тем не менее, генетическое тестирование на варианты гена MC1R чаще всего выполняется в рамках научных исследований. Полный анализ кодирующей последовательности гена проводится методом двунаправленного секвенирования по Сэнгеру.

Рекомендации для пациентов с вариантами MC1R

Пациентам с фенотипом высокой вероятности носительства мутаций MC1R (рыжие или светлые волосы, светлые глаза, множественные веснушки) необходимо разъяснять, что они входят в группу высокого риска по развитию меланомы и других форм рака кожи.

Меры строгой фотопротекции включают ношение фотозащитной одежды, регулярное нанесение солнцезащитных средств широкого спектра действия (санскринов) при нахождении на открытом воздухе, а также исключение риска получения солнечных ожогов.

Лицам с полиморфизмами гена MC1R рекомендуется регулярно проводить самообследование кожных покровов начиная с молодого возраста и проходить профилактические осмотры у дерматолога или дерматоонколога с выполнением цифровой дерматоскопии. Настороженность должны вызывать как пигментные, так и беспигментные (амеланотические) новообразования кожи со следующими признаками:

  • Симптом «гадкого утенка» — элемент существенно отличается по цвету, форме или структуре от всех остальных невусов на теле;
  • Очаг, который увеличивается в размерах либо меняет форму, контуры, окраску или дерматоскопическую структуру;
  • Элементы с признаками по правилу ABCDE:
    • A (Asymmetry) — асимметрия формы новообразования;
    • B (Border irregularity) — неровные, фестончатые, размытые границы;
    • C (Colour variation) — полихромия, неравномерность окраски;
    • D (Diameter > 6 mm) — диаметр очага более 6 мм;
    • E (Evolution) — эволюция, любые динамические изменения элемента со временем.

Список литературы

  1. Palmer JS, Duffy DL, Box NF, et al. Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype? Am J Hum Genet 2000; 66: 176–86. DOI: 10.1086/302711. Journal
  2. Kennedy C, ter Huurne J, Berkhout M, et al. Melanocortin 1 receptor (MC1R) gene variants are associated with an increased risk for cutaneous melanoma which is largely independent of skin type and hair color. J Invest Dermatol 2001; 117(2): 294–300. DOI: doi.org/10.1046/j.0022-202x.2001.01421.x. Journal
  3. Lin J, Hocker TL, Singh M, Tsao H. Genetics of melanoma predisposition. Br J Dermatol 2008; 159: 286–91. DOI: doi.org/10.1111/j.1365-2133.2008.08682.x. Journal.
  4. Bliss JM, Ford D, Swerdlow AJ, et al. Risk of cutaneous melanoma associated with pigmentation characteristics and freckling: systematic overview of 10 case-control studies. The International Melanoma Analysis Group (IMAGE). Int J Cancer 1995; 62: 367–76. DOI: 10.1002/ijc.2910620402. Journal
  5. Sturm RA. Skin colour and skin cancer — MC1R, the genetic link. Melanoma Res 2002; 12: 405–16. Journal
  6. Flanagan N, Healy E, Ray A, et al. Pleiotropic effects of the melanocortin 1 receptor (MC1R) gene on human pigmentation, Hum Mol Genet; 9, 2531–37. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/9.17.2531. Journal
  7. Matichard E, Verpillat P, Meziani R, et al. Melanocortin 1 receptor (MC1R) gene variants may increase the risk of melanoma in France independently of clinical risk factors and UV exposure. J Med Genet 2004; 41: e13. DOI: 10.1136/jmg.2003.011536. Journal
  8. Pavey S, Gabrielli B. Alpha-melanocyte stimulating hormone potentiates p16/CDKN2A expression in human skin after ultraviolet irradiation. Cancer Res 2002: 62: 875–80. PubMed
  9. Landi M, Bauer J, Pfeiffer R, et al. MC1R germline variants confer risk for BRAF-mutant Melanoma. Science 2006: 521–22. DOI: 10.1126/science.1127515. Journal

Материалы по теме на DermNet

Другие интернет-ресурсы

Книги по заболеваниям кожи