Введение

Меланома — потенциально летальная злокачественная опухоль кожи (рак кожи). У ряда пациентов даже после хирургического иссечения первичного очага сохраняется высокий риск рецидива, прогрессирования и развития метастазов в кожу и другие органы.

Интратуморальная (внутриочаговая) и топическая терапия используется для доставки лекарственного агента непосредственно в зону местного рецидива или метастатического узла. Целями внутриочаговой терапии являются локальная деструкция опухолевого очага и стимуляция регрессии других, не подвергавшихся инъекции очагов за счет индукции системного противоопухолевого иммунного ответа.

Исследовано множество различных агентов, включая цитокины (сигнальные белки), низкомолекулярные иммуномодуляторы, а также вирусные и плазмидные векторы, экспрессирующие иммунологически активные молекулы.

Кто является кандидатом для топической и/или внутриочаговой терапии меланомы?

Показания к проведению внутриочаговой/топической терапии меланомы включают:

  • Наличие нерезектабельных, множественных или распространенных местно-регионарных метастазов (стадии IIIb/c или IV M1a по классификации TNM) с наличием или отсутствием отдаленных метастазов;
  • Опухолевые узлы, анатомически доступные для прямой инъекции;
  • Непереносимость пациентом других видов агрессивной системной терапии.

Эффективные препараты для внутриочаговой/топической иммунотерапии меланомы

Вакцина БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin) стала первым описанным методом внутриочагового лечения.

  • Первоначальное применение БЦЖ обеспечивало локальный контроль над заболеванием в 90% случаев инъецированных внутрикожных метастазов и индуцировало системный иммунный ответ против антигенов меланомы.
  • В последующих исследованиях частота ответа при внутриочаговом введении БЦЖ составила около 17%.
  • Интерес к БЦЖ угас после сообщений о развитии тяжелых анафилактических реакций и летальных исходов вследствие диссеминации микобактерий БЦЖ.
  • Последующие рандомизированные исследования не подтвердили значимой клинической пользы БЦЖ, и ее применение было прекращено.

После исследований БЦЖ изучение методов внутриочаговой и топической терапии продолжилось в комбинации с различными деструктивными и физическими методами, такими как:

  • Углекислотный (CO2) лазер;
  • Криодеструкция;
  • Электрохимиотерапия (ЭХТ);
  • Цитотоксические препараты (внутриочаговый цисплатин, топический 5-фторурацил);
  • Цитокины (интратуморальный интерлейкин [IL]-2, а также интерфероны [IFN]-альфа и бета).

Применение IL-2 демонстрировало общую частоту ответа от 70% до 80% и полный регресс в 62,5%–69% случаев, однако такое лечение требует значительных временных и финансовых затрат и не показало убедительной способности вызывать регрессию неинъецированных очагов.

В последнее время повышенное внимание привлекают три исследуемых препарата, способных вызывать как некроз опухоли в месте введения, так и системный противоопухолевый эффект:

Талимоген лагерпарепвек (T-VEC)

Внутриочаговое введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ / GM-CSF) в очаги метастазов меланомы приводит к выраженной инфильтрации стромы опухоли макрофагами и лимфоцитами. ГМ-КСФ обеспечивает высокую частоту ответа, стимулирует регионарный иммунитет и дает надежду на регрессию неинъецированных опухолевых очагов.

Талимоген лагерпарепвек (T-VEC; торговое наименование Imlygic®, ранее OncoVEXGM-CSF) представляет собой онколитический вирус простого герпеса 1-го типа (HSV-1), генетически модифицированный для секреции цитокина ГМ-КСФ. Препарат получен путем модификации генома вируса HSV-1: удалены гены, ответственные за вирулентность и способность вызывать герпетическую инфекцию, что позволило превратить патоген в противоопухолевый терапевтический агент.

На основании обнадеживающих результатов I и II фаз клинических испытаний было проведено международное рандомизированное клиническое исследование III фазы (исследование OPTiM) с участием пациентов с нерезектабельной меланомой IIIB, IIIC или IV стадий.

  • В исследовании OPTiM препарат T-VEC достоверно увеличил частоту стойкого ответа (durable response rate) по сравнению с монотерапией ГМ-КСФ у пациентов с метастазами меланомы (16,3% против 2,1%; p < 0,0001). Стойким ответом считался полный или частичный регресс опухоли, начавшийся в течение первых 12 месяцев терапии и продолжавшийся не менее 6 месяцев.
  • Общая частота ответа также была значительно выше в группе T-VEC по сравнению с группой ГМ-КСФ (26,4% против 5,7% соответственно).
  • T-VEC продемонстрировал системный иммунный ответ, уменьшив объем следующих поражений более чем на 50%:
    • в 64% непосредственно инъецированных очагов;
    • в 34% невизуализируемых при инъекции невицеральных очагов;
    • в 15% невицеральных висцеральных метастазов.

T-VEC был одобрен для лечения метастатической меланомы в 2015 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейским агентством лекарственных средств (EMA).

Алловектин-7 (Allovectin-7®)

Клетки меланомы часто характеризуются сниженной экспрессией главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I), что позволяет им ускользать от Т-клеточного иммунного распознавания. В состав комплекса MHC-I входят HLA-B7 и β2-микроглобулин.

Препарат Allovectin-7® представляет собой комплекс ДНК-плазмиды, кодирующей HLA-B7 и β2-микроглобулин, связанной с катионными липидами. Он повышает способность иммунной системы распознавать опухолевые клетки и элиминировать их. В 1999 году FDA присвоило Allovectin-7 статус орфанного препарата для внутриочагового лечения инвазивной и метастатической меланомы.

  • В клиническом исследовании II фазы с участием 133 пациентов с меланомой общая частота ответа составила 12%, при этом токсичности 3-й степени и выше зарегистрировано не было.
  • В клиническом исследовании III фазы внутриочаговое введение 2 мг Allovectin-7® у пациентов с меланомой III или IV стадий не продемонстрировало статистически значимого преимущества по частоте объективного ответа на сроке ≥24 недель или по общей выживаемости в сравнении с монохимиотерапией дакарбазином или темозоломидом.

PV-10 (10% раствор бенгальского розового в изотоническом растворе натрия хлорида)

Динатриевая соль бенгальского розового (Rose Bengal, RB) — низкомолекулярное производное флуоресцеина, ранее использовавшееся для радиоизотопной оценки функции печени (проба с 131I-бенгальским розовым), а также в качестве красителя в офтальмологии для окрашивания поврежденных клеток эпителия конъюнктивы и роговицы.

Инъекции 10% водного раствора бенгальского розового (PV-10) могут применяться для деструкции солидных новообразований, в частности метастазов меланомы. Краситель избирательно накапливается в лизосомах опухолевых клеток, вызывая аутофагию и колликвационный некроз в течение 30–60 минут. Опухолевые антигены затем презентируются дендритным клеткам, что приводит к экспансии эффекторных Т-лимфоцитов в периферической крови (включая CD3+ и цитотоксические CD8+ субпопуляции) и формированию специфического противоопухолевого иммунитета.

Исследование I фазы

  • Одиннадцати пациентам с метастатической меланомой III стадии выполнялись инъекции PV-10 в дозе 0,5 мл на 1 см³ объема очага. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью, а объективный ответ был зарегистрирован в 12 из 26 целевых очагов.
  • Дополнительно оценивались 28 неинъецированных очагов для определения эффекта «свидетеля» (bystander-эффекта). В этих очагах объективный ответ был зафиксирован в 27% случаев, нарастая до 44% в когорте пациентов с положительным ответом первичных очагов.

Исследование II фазы

  • В международном многоцентровом исследовании с участием 80 пациентов с измеряемой меланомой III–IV стадий проводилось до 4 внутриочаговых инъекций PV-10 с интервалом в 1 месяц в течение 16 недель (медиана разовой дозы составила 1,6 мл).
  • Полный ответ (ПО) целевых очагов был достигнут у 24% больных, частичный ответ (ЧО) — у 25%.
  • Среди 38 пациентов, имевших сопутствующие неинъецированные очаги, полный регресс интактных узлов наблюдался в 24% случаев. Регрессия неинъецированных опухолей достоверно коррелировала с эффективностью терапии первичных очагов.
  • Анализ подгруппы первых 40 пациентов показал, что у лиц с ПО выживаемость без прогрессирования (ВБП) была существенно выше (11,1 месяца) по сравнению с группами стабилизации или прогрессирования болезни (2,8 и 2,7 месяца соответственно).

Исследование III фазы

  • Было инициировано исследование III фазы для оценки эффективности PV-10 у пациентов с меланомой IIIB–IIIC стадий.
  • В рамках протокола эффективность PV-10 сопоставлялась с контрольной группой стандартной системной химиотерапии (дакарбазин или темозоломид), при этом первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования заболевания.

Дифенилциклопропенон (Дифенципрон)

Дифенилциклопропенон (ДФЦП / DPCP) — мощный гаптен (контактный сенсибилизатор) с выраженным иммуномодулирующим действием, широко применяемый в дерматологии для лечения гнездной алопеции и резистентных вирусных бородавок.

Клинические данные свидетельствуют, что аппликации дифенципрона эффективны при транзиторных (in-transit) и метастатических кожных поражениях как в виде монотерапии, так и в сочетании с циметидином, системным дакарбазином и лучевой терапией. Предполагается, что механизм действия обусловлен стимуляцией локальной лимфоцитарной инфильтрации и активацией цитотоксических механизмов разрушения опухоли.

  • В исследовании, проведенном в Австралии, 50 пациентов с метастазами меланомы получали монотерапию ДФЦП на протяжении не менее 1 месяца. Мазь с ДФЦП наносилась на пораженные участки кожи еженедельно, начиная через 10–14 дней после первичной сенсибилизации.
  • Полный регресс кожных метастазов был зафиксирован у 46% пациентов, частичный — еще у 38%. Средняя продолжительность терапии до полной элиминации всех кожных очагов составила 8 месяцев. Медиана сохранения полного ответа достигла 17 месяцев.

В торпидных случаях к аппликациям ДФЦП может быть добавлен топический иммуномодулятор имиквимод. Имиквимод стимулирует противовирусный и противоопухолевый ответ Th1-типа через активацию Toll-подобных рецепторов 7 и 8 (TLR-7/8), индуцируя синтез провоспалительных цитокинов (включая интерферон, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 и IL-12). Препарат применяется off-label в терапии меланомы in situ (включая злокачественное лентиго) и кожных метастазов.

Официальные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат основным источником информации о зарегистрированных показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Перед назначением терапии сверяйтесь с Государственным реестром лекарственных средств (ГРЛС) вашей страны.