Что такое меланома глаза?

Меланома — это злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов. Меланома глаза (окулярная меланома) составляет около 5% от всех случаев меланомы [1]. Первичная меланома глаза является наиболее частой первичной злокачественной внутриглазной опухолью у взрослых [2].

Нормальная анатомия глаза

  • Конъюнктива — слизистая оболочка, покрывающая переднюю поверхность глазного яблока и внутреннюю поверхность век.
  • Склера — белковая оболочка глаза, непрозрачная плотная соединительнотканная капсула, переходящая кпереди в роговицу.
  • Роговица — прозрачная передняя оптическая часть наружной оболочки глаза.
  • Радужка — передняя пигментированная часть сосудистой оболочки глаза. Она регулирует количество поступающего света за счет сужения и расширения зрачка.
  • Цилиарное (ресничное) тело — часть сосудистой оболочки, мышечный аппарат которой обеспечивает аккомодацию за счет изменения кривизны хрусталика, а также продуцирует внутриглазную жидкость.
  • Хориоидея (собственно сосудистая оболочка) — задняя часть сосудистого тракта глаза, расположенная между склерой и сетчаткой.

Меланоциты

Меланоциты — это клетки, синтезирующие пигмент меланин. В темной коже меланоциты более активны, чем в светлой. В ответ на ультрафиолетовое облучение выработка меланина усиливается, что может приводить к очаговой пигментации на поверхности глаза — меланозу.

Меланоцитарные невусы

Меланоциты нередко образуют скопления на коже в виде пигментных родинок, которые в дерматологии называются меланоцитарными невусами. Они доброкачественны. Меланоцитарные невусы также могут возникать на конъюнктиве; иногда они присутствуют уже при рождении (врожденный меланоцитарный невус).

Скопления меланоцитов в глубоких структурах глаза называют окулярным меланоцитозом. Невус Ота представляет собой форму дермального меланоцитоза, который может поражать и ткани глаза (окулодермальный меланоцитоз).

Какие структуры глаза поражаются меланомой?

Первичные меланомы глаза подразделяют на 2 основные группы:

  • Увеальные меланомы: развиваются в радужке, хориоидее и цилиарном теле. Это наиболее распространенная форма меланомы глаза со стабильной заболеваемостью около 7 случаев на миллион человек в год (по данным США). Подавляющее большинство случаев (более 90%) приходится на хориоидею. Около 6% локализуются в цилиарном теле и 4% — в радужке.
  • Меланомы конъюнктивы: встречаются значительно реже, однако их частота постепенно растет. Заболеваемость меланомой конъюнктивы составляет менее 5 случаев на миллион человек в год.

Увеальная меланома при биомикроскопии со щелевой лампой* (4 случая меланомы хориоидеи, 1 случай меланомы радужки)

Увеальная меланома / меланома хориоидеи

Увеальная меланома / меланома хориоидеи

Увеальная меланома / меланома хориоидеи

Увеальная меланома / меланома хориоидеи

Увеальная меланома / меланома радужки

*Снимки предоставлены д-ром Стивеном Гестом (Dr Stephen Guest)

Кожная меланома может также развиваться на коже век, однако такие опухоли классифицируются как меланома кожи, а не глаза.

Меланома с поражением кожи века**

Меланома кожи века

Меланома кожи века

Меланома кожи века

Меланома кожи века

Меланома кожи века

**Снимки предоставлены д-ром Стивеном Нг (Dr Stephen Ng)

В чем причина развития меланомы глаза?

Как и другие формы меланомы, меланома глаза возникает вследствие накопления генетических мутаций в меланоцитах, что приводит к их неконтролируемой пролиферации. Последующие молекулярные нарушения вызывают тканевую инвазию и способность к отдаленному метастазированию.

Ряд исследований указывает на то, что воздействие солнечного ультрафиолетового излучения может выступать важным триггерным фактором развития некоторых вариантов опухоли.

Кто подвержен риску развития меланомы глаза?

Частота встречаемости среди мужчин и женщин примерно одинакова. Пик выявляемости приходится на возраст около 62 лет.

В группу наибольшего риска входят лица европеоидной расы со светлой кожей и светлыми радужками (голубой, серый или зеленый цвет глаз). Тем не менее опухоль может поражать людей с любым фототипом кожи и темным цветом глаз.

Первичный меланоз, врожденный меланоцитоз глаза и нейрофиброматоз также ассоциированы с повышенным риском.

Пациенты с меланомой конъюнктивы нередко имеют множество меланоцитарных невусов на коже. Считается, что около 20% конъюнктивальных меланом развиваются из предсуществующих невусов, а 60–75% — на фоне первичного приобретенного меланоза конъюнктивы.

Как диагностируется меланома глаза?

Диагноз обычно устанавливается на основании тщательного офтальмологического обследования. В канадском исследовании с участием 90 пациентов основными клиническими проявлениями были [3]:

  • частичное выпадение полей зрения (у 33% пациентов);
  • повышенная светочувствительность / фотопсии (у 20%);
  • нечеткость или размытость зрения (у 20%);
  • случайная находка при рутинном осмотре глазного дна (у 17%).

Меланома конъюнктивы клинически проявляется как растущее, асимметричное пигментированное образование на наружной поверхности глазного яблока.

Среди других симптомов могут наблюдаться экзофтальм (выпячивание глазного яблока), изменение цвета или деформация радужки, покраснение и боль в глазу, а также вторичная отслойка сетчатки.

Прогрессирование меланомы глаза

Примерно у половины пациентов в течение 15 лет после лечения первичного очага развиваются отдаленные метастазы. На стадии диссеминации заболевание крайне трудно поддается контролю.

Метастазирование происходит путем локальной инвазии или гематогенной диссеминации. Транссклеральное распространение может идти по ходу цилиарных нервов, сосудов или эмиссариев склеры. В увеальном тракте отсутствуют лимфатические сосуды. Более чем в 80% случаев метастазы первично поражают печень. Также могут вовлекаться легкие, кости и кожа.

Неблагоприятными прогностическими признаками считаются:

  • большой размер опухоли;
  • вовлечение цилиарного тела;
  • пожилой возраст пациента.

При ранней диагностике меланома радужки значительно реже приводит к потере зрения и метастазирует по сравнению с меланомами других отделов увеального тракта.

К гистологическим маркерам высокого риска метастазирования относятся:

  • эпителиоидноклеточный морфологический тип клеток;
  • выраженная инфильтрация иммунными клетками (макрофагами и лимфоцитами);
  • высокий митотический индекс;
  • высокая микрососудистая плотность;
  • утрата экспрессии белка BAP1 при иммуногистохимическом исследовании.

Хромосомные и генетические изменения при меланоме глаза

Современные методы выявления генетических нарушений позволяют стратифицировать опухоли по риску гематогенного метастазирования.

  • Мутации в гене BRAF характерны для меланом радужки (как и для меланом кожи), но крайне редки при других увеальных локализациях.
  • Мутации GNA11 или GNAQ обнаруживаются в 80–85% увеальных меланом и являются ранними событиями онкогенеза. Сами по себе они не несут прогностической информации относительно метастазирования. Мутации GNAQ/GNA11 также выявляются при внутриглазном меланоцитозе, голубом невусе и невусе Ота [4,5].
  • Мутации в гене BAP1 (BRCA1-associated protein-1) и субъединице 1 фактора сплайсинга 3B (SF3B1) возникают на более поздних этапах онкогенеза. Мутации BAP1 тесно ассоциированы с высоким метастатическим потенциалом. Напротив, мутации SF3B1 коррелируют с более благоприятным прогнозом.

К генетическим аберрациям, указывающим на крайне неблагоприятный прогноз при увеальной меланоме, относятся:

  • Инактивация белка BAP1;
  • Моносомия по 3-й хромосоме (утрата одной копии хромосомы 3), которая снижает 5-летнюю выживаемость на 50%;
  • Амплификация (дополнительная копия) длинного плеча 8-й хромосомы (8q).

Амплификация короткого плеча хромосомы 6 (6p), напротив, ассоциирована с благоприятным прогнозом и может отсрочить или предотвратить потерю 3-й хромосомы.

Какие обследования проводятся при меланоме глаза?

План обследования зависит от клинической картины и оснащенности клиники. Он может включать:

  • Офтальмоскопию и фотографирование глазного дна (фундус-камера);
  • Ультразвуковое сканирование (УЗИ) глазного яблока в B-режиме (оценка толщины и акустической плотности опухоли);
  • Тонкоигольную аспирационную биопсию опухоли (для цитогенетического анализа);
  • КТ/МРТ орбит и головного мозга;
  • УЗИ органов брюшной полости с прицельной оценкой печени;
  • МРТ брюшной полости с контрастированием или ПЭТ-КТ всего тела.

Каково лечение меланомы глаза?

Методы локальной терапии существенно усовершенствовались, позволяя в большинстве случаев сохранить орган зрения, однако общие показатели выживаемости при развитии диссеминации пока остаются без существенных изменений.

Увеальная меланома

Брахитерапия (аппликационная радиотерапия)

  • На склеру в проекции основания опухоли подшивается специальная пластинка (офтальмоаппликатор) с радиоактивными микроисточниками (чаще всего йод-125 или рутений-106). Через несколько дней после достижения лечебной дозы аппликатор удаляют.

Хирургическое лечение

  • Иридэктомия (удаление сектора радужки);
  • Хориоидэктомия / блокэксцизия;
  • Энуклеация (удаление пораженного глазного яблока) — показана при толщине опухоли более 8 мм, утрате зрения или массивном экстрасклеральном прорастании в орбиту.

Другие методы

  • Транспупиллярная термотерапия (ТТТ): инфракрасный лазер нагревает опухолевую ткань, нарушая клеточный метаболизм. Часто используется в комбинации с лучевой терапией для предотвращения локальных рецидивов.
  • Протонная дистанционная радиотерапия: обеспечивает превосходный локальный контроль опухоли, но может сопровождаться лучевыми осложнениями со стороны сетчатки и зрительного нерва.
  • Стереотаксическая радиохирургия (Гамма-нож, Кибер-нож).
  • Тебентафусп — биспецифический препарат на основе технологии ImmTAC (мобилизующий Т-лимфоциты Т-клеточный рецептор), одобренный для лечения нерезектабельной или метастатической увеальной меланомы у HLA-A*02:01-позитивных пациентов.

Меланома конъюнктивы

При меланоме конъюнктивы показаны:

  • широкое хирургическое иссечение по технике «no touch»;
  • адъювантная терапия: брахитерапия, криодеструкция операционного поля или аппликационная местная химиотерапия (митомицин С).

Метастатическая меланома глаза

Прогноз при метастатическом процессе остается неблагоприятным. Варианты терапии при поражении печени включают:

  • Химиоэмболизацию или изолированную перфузию печени (с мелфаланом);
  • Хирургическую резекцию солитарных метастазов в печени;
  • Иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек (например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб);
  • Селективную внутреннюю радиотерапию (SIRT) микросферами с иттрием-90.

Диспансерное наблюдение при меланоме глаза

После завершения первичного лечения крайне важно регулярное диспансерное наблюдение для раннего выявления локального рецидива или системной диссеминации.

Поскольку печень является первым и основным органом-мишенью метастазирования, мониторинг обязательно включает биохимический анализ крови (печеночные пробы), УЗИ и МРТ органов брюшной полости с контрастным усилением.

Прогноз

Гематогенные метастазы остаются ведущей причиной летальных исходов среди пациентов с меланомой глаза. Объем опухолевого поражения и темпы роста очагов определяют медиану выживаемости после выявления метастазов в печени.

Литература

  1. Dermatology. Eds. Bolognia JJ, Jorizzo JL, Schaffer JV. 3rd edition 2012.
  2. Jovanovic P, Mihajlovic M, Djordjevic-Jocic J, Vlajkovic S, Cekic S, Stefanovic V. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol. 2013 Jun 15;6(7):1230-44. Print 2013. PubMed PMID: 23826405; PubMed Central PMCID: PMC3693189. PubMed
  3. Gallagher RP, Elwood JM, Rootman J, Threlfall WJ, Davis J. Symptoms and time to presentation and treatment in ocular melanoma: the Western Canada Melanoma Study. Can J Ophthalmol. 1988 Feb;23(1):11–3. PubMed PMID: 3349359.
  4. Eagle RC Jr. The pathology of ocular cancer. Eye (Lond). 2013 Feb;27(2):128-36. doi: 10.1038/eye.2012.237. Epub 2012 Nov 16. Review. PubMed PMID: 23154492; PubMed Central PMCID: PMC3574240.
  5. Mudhar HS, Doherty R, Salawu A, Sisley K, Rennie IG. Immunohistochemical and molecular pathology of ocular uveal melanocytoma: evidence for somatic GNAQ mutations. Br J Ophthalmol. 2013 Jul;97(7):924–8. doi: 10.1136/bjophthalmol-2013-303291. Epub 2013 May 17. PubMed PMID: 23685997. PubMed