Что такое ипилимумаб?

В марте 2011 года ипилимумаб (YERVOY™; Bristol-Myers Squibb) получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения взрослых пациентов с меланомой III–IV стадии, резистентной к предшествующей терапии (IV стадия заболевания, метастатическая меланома) [1].

Метастатическая меланома

Метастатическая меланома

Метастатическая меланома

Механизм действия ипилимумаба

Регуляторные пути, ограничивающие иммунный ответ на опухолевые клетки, в настоящее время подробно охарактеризованы. Ипилимумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое активирует иммунную систему организма для борьбы с меланомой путем ингибирования молекулы цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) [1,2].

CTLA-4 — это молекула на поверхности Т-лимфоцитов, играющая критически важную роль в регуляции естественного иммунного ответа. Экспрессия CTLA-4 подавляет иммунную реакцию организма на патологический процесс, поэтому блокирование ее активности стимулирует иммунную систему на уничтожение клеток меланомы.

Ключевые данные клинических исследований ипилимумаба

Три ранних клинических исследования II фазы продемонстрировали, что терапия ипилимумабом обеспечивает показатели годичной выживаемости от 47% до 51% у пациентов с меланомой III или IV стадии, что практически вдвое превышает показатели среди пациентов, не получавших данное лечение [3,4].

Ипилимумаб также изучался в исследованиях III фазы как в виде монотерапии, так и в комбинации с вакцинами, другими иммунопрепаратами (например, интерлейкином-2) и химиопрепаратами (например, дакарбазином). Общая частота ответа варьировала от 13% при сочетании ипилимумаба с вакциной у пациентов с IV стадией заболевания до 17% и 22% при комбинации ипилимумаба с дакарбазином или интерлейкином-2 соответственно у пациентов с метастатическим процессом. Ответы на терапию отличались стойкостью: более чем у трети пациентов с распространенной меланомой, получавших ипилимумаб, наблюдалось долговременное увеличение общей выживаемости.

Опубликованные результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы впервые продемонстрировали статистически значимое преимущество в отношении общей выживаемости при применении ипилимумаба в сравнении с противоопухолевой вакциной на основе HLA-A*0201-рестриктированных пептидов меланосомального белка — гликопротеина 100 (gp100) — у пациентов с метастатической меланомой, ранее безуспешно лечившихся альдеслейкином, дакарбазином, темозоломидом, фотемустином или карбоплатином [5]. Ипилимумаб в дозе 3 мг на килограмм массы тела вводился внутривенно с добавлением gp100 (2 мг пептида глубоко подкожно) или без него каждые 3 недели (всего до четырех введений).

  • Медиана общей выживаемости составила 10,0 месяцев среди 403 пациентов, получавших ипилимумаб в сочетании с gp100, по сравнению с 6,4 месяцами среди 136 пациентов, получавших только gp100 (статистически значимо, P<0,001).
  • Медиана общей выживаемости при монотерапии ипилимумабом (у 137 пациентов) составила 10,1 месяца (P=0,003).
  • Различий в общей выживаемости между группами, получавшими ипилимумаб, выявлено не было (P=0,76).
  • Иммуноопосредованные нежелательные явления 3–4 степени тяжести развились у 10–15% пациентов, получавших ипилимумаб, и у 3% пациентов, получавших только вакцину gp100. Наиболее частым иммуноопосредованным нежелательным явлением была диарея, возникавшая в любой степени тяжести у 27–31% пациентов в группах ипилимумаба.

На основании этих данных FDA США одобрило ипилимумаб в качестве терапии второй линии для лечения метастатической меланомы у взрослых пациентов. В официальном заявлении FDA отмечалось, что к типичным нежелательным явлениям аутоиммунной природы, связанным с применением ипилимумаба, относятся повышенная утомляемость, диарея, кожная сыпь, эндокринопатии (поражение желез или нарушение секреции гормонов) и воспаление кишечника (колит). Тяжелые и в ряде случаев летальные аутоиммунные реакции наблюдались у 12,9% пациентов, получавших ипилимумаб. Из-за редких и тяжелых токсических эффектов препарат был одобрен с обязательной Стратегией оценки и снижения рисков (REMS) для информирования медицинских работников об этих серьезных угрозах. Пациентам также предоставляется специальное руководство по препарату для разъяснения потенциальных побочных действий терапии.

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом

Безопасность и эффективность комбинации ниволумаба с ипилимумабом, а также монотерапии ниволумабом при распространенной (неоперабельной или метастатической) меланоме оценивались в рандомизированном двойном слепом исследовании 3 фазы [6].

В общей сложности 945 пациентов были рандомизированы в группы получения комбинации ниволумаба и ипилимумаба (n = 314), монотерапии ниволумабом (n = 316) или монотерапии ипилимумабом (n = 315).

Пациенты в группе комбинированной терапии получали ниволумаб 1 мг/кг в виде 60-минутной инфузии и ипилимумаб 3 мг/кг в виде 90-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели (первые 4 дозы), с последующим переходом на монотерапию ниволумабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели.

Пациенты в группе монотерапии ниволумабом получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели.

Пациенты в группе сравнения получали ипилимумаб 3 мг/кг и плацебо, соответствующее ниволумабу, внутривенно каждые 3 недели (всего 4 дозы), а затем плацебо каждые 2 недели.

Лечение продолжалось до тех пор, пока наблюдалась клиническая польза, либо до развития непереносимой токсичности. Оценка динамики опухолевого процесса проводилась через 12 недель после рандомизации, затем каждые 6 недель в течение первого года и каждые 12 недель в последующем. Совместными первичными конечными точками эффективности являлись выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.

При минимальном периоде наблюдения в 60 месяцев медиана общей выживаемости превысила 60,0 месяцев (медиана не достигнута) в группе комбинации ниволумаб + ипилимумаб и составила 36,9 месяцев в группе ниволумаба по сравнению с 19,9 месяцами в группе ипилимумаба (отношение рисков смерти для комбинации ниволумаб + ипилимумаб против ипилимумаба — 0,52; для ниволумаба против ипилимумаба — 0,63).

Пятилетняя общая выживаемость составила 52% в группе комбинированной терапии (ниволумаб + ипилимумаб) и 44% в группе ниволумаба по сравнению с 26% в группе ипилимумаба.

Стойкого ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем, во время или после терапии комбинацией ниволумаб + ипилимумаб или монотерапии ниволумабом зафиксировано не было.

Таким образом, среди пациентов с распространенной меланомой стойкая пятилетняя общая выживаемость отмечалась у значительно большей доли пациентов, получавших комбинацию ниволумаба с ипилимумабом или ниволумаб в монорежиме, по сравнению с пациентами на монотерапии ипилимумабом, без сопутствующего снижения качества жизни на режимах, содержащих ниволумаб.

Адъювантный ипилимумаб в сравнении с высокими дозами интерферона альфа-2b

Одобренная в настоящее время адъювантная доза ипилимумаба 10 мг/кг внутривенно продемонстрировала более высокую токсичность и не превзошла по эффективности интерферон альфа-2b. Напротив, адъювантная терапия ипилимумабом в дозе 3 мг/кг обеспечила преимущество в отношении выживаемости по сравнению с высокими дозами интерферона альфа-2b со статистически значимым увеличением общей выживаемости [7].

1670 взрослых пациентов после радикального хирургического иссечения меланомы кожи были рандомизированы (1:1:1) в группы терапии ипилимумабом 3 мг/кг (n = 523), высокими дозами интерферона альфа-2b (n = 636) или ипилимумабом 10 мг/кг (n = 511).

Анализ популяции всех рандомизированных пациентов (ITT-анализ, 1051 случай) показал достоверную разницу в общей выживаемости в пользу ипилимумаба 3 мг/кг по сравнению с высокими дозами интерферона альфа-2b (отношение рисков [ОР] 0,78; 95,6% повторный доверительный интервал [ДИ] 0,61–0,99; P = 0,044; безрецидивная выживаемость: ОР 0,85; 99,4% ДИ 0,66–1,09; P = 0,065). При сопоставлении группы ипилимумаба 10 мг/кг с терапией высокими дозами интерферона альфа-2b (n = 989) тенденция в пользу ипилимумаба 10 мг/кг не достигла статистической значимости.

Связанные с лечением нежелательные явления ≥ 3 степени тяжести возникли у 37% пациентов, получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг, у 79% пациентов, получавших высокие дозы интерферона альфа-2b, и у 58% пациентов в группе ипилимумаба 10 мг/кг.

Пембролизумаб в сравнении с ипилимумабом

KEYNOTE-006 представляло собой открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы, проведенное на базе 87 академических институтов, клиник и онкологических центров в 16 странах мира [8].

В исследование включались пациенты (n = 834) в возрасте от 18 лет со статусом по шкале ECOG 0 или 1, ранее не получавшие ипилимумаб, с гистологически подтвержденной распространенной меланомой с известным BRAF-V600 статусом, получившие не более одной линии предшествующей системной терапии.

Пациенты были рандомизированы для внутривенного введения пембролизумаба по 10 мг/кг каждые 2 недели (n = 279), каждые 3 недели (n = 277) или четырех доз ипилимумаба по 3 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (n = 278).

Терапия пембролизумабом продолжалась до 24 месяцев.

Медиана общей выживаемости составила 32,7 месяца (95% ДИ 24,5–41,6) в объединенных группах пембролизумаба и 15,9 месяцев (13,3–22,0) в группе ипилимумаба (отношение рисков [ОР] 0,73, 95% ДИ 0,61–0,88, p=0,00049).

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,4 месяца (95% ДИ 6,6–11,3) в объединенных группах пембролизумаба против 3,4 месяцев (2,9–4,2) в группе ипилимумаба (ОР 0,57, 95% ДИ 0,48–0,67, p<0,0001).

Нежелательные явления 3–4 степени, связанные с терапией, развились у 96 (17%) из 555 пациентов в объединенных группах пембролизумаба и у 50 (20%) из 256 пациентов в группе ипилимумаба; наиболее частыми из них были колит (11 [2%] против 16 [6%]), диарея (10 [2%] против 7 [3%]) и повышенная утомляемость (4 [<1%] против 3 [1%]).

Пембролизумаб сохранял устойчивое превосходство над ипилимумабом даже после почти 5 лет динамического наблюдения.

Нежелательные явления при терапии ипилимумабом

Применение ипилимумаба способно вызывать тяжелые и жизнеугрожающие иммуноопосредованные реакции вследствие активации и пролиферации Т-лимфоцитов [8]. К ним относятся:

  • Иммуноопосредованный энтероколит
  • Иммуноопосредованный гепатит
  • Иммуноопосредованный дерматит
  • Иммуноопосредованные нейропатии
  • Иммуноопосредованные эндокринопатии (например, гипофизит)
  • Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая офтальмологические проявления

При развитии любого из указанных состояний терапию ипилимумабом следует приостановить или отменить и безотлагательно начать введение системных кортикостероидов (преднизолон или его эквивалент). После наступления клинического улучшения дозу кортикостероидов снижают медленно и постепенно.

В качестве побочного эффекта ипилимумаба также описано развитие витилиго. Возникновение очагов депигментации (витилиго) расценивается как прогностически благоприятный маркер ответа на терапию при метастатической меланоме.

См. также раздел Кожные нежелательные явления ингибиторов контрольных точек.

Режим дозирования и способ применения ипилимумаба

Рекомендуемая терапевтическая доза ипилимумаба составляет 3 мг/кг; препарат вводится внутривенно капельно в течение 90 минут каждые 3 недели, всего предусмотрено четыре введения [8].

При возникновении умеренно выраженных иммуноопосредованных реакций или симптоматической эндокринопатии очередное введение ипилимумаба откладывают. После полного или частичного разрешения нежелательных явлений (до 0–1 степени тяжести) и при условии снижения поддерживающей дозы преднизолона (или эквивалента) менее чем до 7,5 мг в сутки, терапию ипилимумабом возобновляют в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели до завершения всех 4 запланированных доз либо до истечения 16 недель с момента первого введения (в зависимости от того, что наступит раньше).

Ипилимумаб подлежит полной и окончательной отмене в следующих случаях:

  • Персистирующие реакции умеренной степени тяжести или невозможность снизить дозу системного кортикостероида до уровня ≤ 7,5 мг преднизолона в сутки.
  • Невозможность завершить полный терапевтический курс в течение 16 недель от даты первого введения препарата.
  • Тяжелые или жизнеугрожающие токсические реакции: колит с выраженным болевым синдромом в животе, лихорадкой, динамической кишечной непроходимостью или перитонеальными симптомами; учащение стула (на 7 и более дефекаций в сутки выше исходного уровня); недержание кала; необходимость внутривенной регидратации свыше 24 часов; желудочно-кишечное кровотечение или перфорация кишечника.
  • Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) либо общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН.
  • Развитие синдрома Стивенса–Джонсона / токсического эпидермального некролиза, сыпи, осложненной полнослойными язвами дермы, либо некротическими, буллезными или геморрагическими элементами.
  • Тяжелая моторная или сенсорная нейропатия, синдром Гийена–Барре или миастения гравис.
  • Тяжелые иммуноопосредованные поражения любых органов и систем (например, нефрит, пневмонит, панкреатит, неинфекционный миокардит).
  • Иммуноопосредованные поражения глаз, рефрактерные к местной иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания к применению ипилимумаба

Абсолютных противопоказаний, помимо индивидуальной гиперчувствительности, в инструкциях не зафиксировано [8].

Лекарственные взаимодействия

Специальных формальных клинических исследований межлекарственного взаимодействия с ипилимумабом не проводилось.

Особые группы пациентов

Адекватных строго контролируемых исследований применения ипилимумаба у беременных женщин не проводилось. Препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный тератогенный риск для плода (Категория действия на плод по FDA — C) [1,8].

  • Экскреция ипилимумаба в грудное молоко человека не изучена. В связи с опасностью развития тяжелых побочных реакций у младенца необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отказе от терапии препаратом с учетом жизненной важности лечения для матери.
  • Безопасность и фармакологическая эффективность ипилимумаба у детей и подростков не установлены.
  • В клинических протоколах не было выявлено значимых различий в профиле эффективности и безопасности у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) в сопоставлении с более молодыми пациентами.
  • Исследования фармакокинетики и профиля безопасности препарата у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
  • Исследования применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
  • Потенциальная генотоксичность ипилимумаба не изучалась.
  • Влияние на фертильность в доклинических исследованиях не оценивалось.
  • Канцерогенный потенциал в длительных исследованиях на животных не изучался.
  • Оптимальная последовательность применения ипилимумаба (до или после ингибиторов BRAF) у пациентов, подходящих для обоих видов таргетной терапии, окончательно не определена.

Передозировка ипилимумабом

Данные о случаях острой передозировки препаратом в настоящее время отсутствуют.

Официальные утвержденные инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов служат первоисточником актуальной информации об показаниях, режимах дозирования и профиле безопасности. Обязательно сверяйтесь с локальной инструкцией к препарату, зарегистрированной в вашей стране.