Что такое ингибитор контрольных точек иммунного ответа?

Ингибитор контрольных точек — это разновидность противоопухолевой иммунотерапии, нацеленной на модуляцию иммунного ответа. Препараты стимулируют противоопухолевый иммунитет путем блокирования «тормозных механизмов» активированной иммунной системы (ингибиторы антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов [CTLA-4], такие как ипилимумаб) либо путем предотвращения ингибирующего воздействия опухолевых клеток (ингибиторы белка запрограммированной клеточной гибели 1 [PD-1], такие как пембролизумаб и ниволумаб, или ингибиторы лиганда PD-L1, такие как авелумаб). Контрольные точки иммунитета имеют фундаментальное значение для поддержания аутотолерантности и иммунного гомеостаза [1–4].

Ингибиторы контрольных точек могут вызывать широкий спектр побочных эффектов вследствие неспецифической активации цитотоксических CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов. Более чем у 60% пациентов развиваются так называемые иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ), способные поражать практически любые органы и ткани [1–4].

Каковы общие иммуноопосредованные нежелательные явления?

К числу иммуноопосредованных побочных реакций на ингибиторы контрольных точек относятся:

  • Аутоиммунные поражения кожи и токсичность со стороны слизистых оболочек (например, стоматит)
  • Выраженная общая слабость и утомляемость
  • Инфузионные реакции
  • Диарея и колит
  • Гепатит
  • Пульмонит
  • Эндокринопатии:
    • Тиреоидит
    • Гипофизит
    • Надпочечниковая недостаточность
    • Сахарный диабет 1 типа

Другие возможные проявления включают:

  • Поражение почек:
    • Острое повреждение почек
    • Нефрит
  • Поражение экзокринной части поджелудочной железы:
    • Панкреатит
  • Неврологические нарушения:
    • Полиневрит
    • Асептический менингит
    • Миастения гравис
    • Синдром задней обратимой энцефалопатии
  • Сердечно-сосудистые патологии:
    • Кардиотоксичность (миокардит)
    • Тромбоэмболии
  • Гематологические нарушения:
    • Парциальная красноклеточная аплазия
    • Нейтропения
    • Тромбоцитопения
    • Приобретенная гемофилия
    • Криоглобулинемия
  • Офтальмологические симптомы:
  • Ревматологические заболевания:
  • Поражение опорно-двигательного аппарата:
    • Миозит [1,4]

Каковы кожные нежелательные реакции на ингибиторы контрольных точек?

Дерматологическая токсичность относится к наиболее частым иммуноопосредованным осложнениям терапии ингибиторами контрольных точек и развивается у 30–60% пациентов. Ниже описаны основные клинические формы [5–8].

Дерматит, индуцированный пембролизумабом

Лихеноидный дерматит, индуцированный ниволумабом

Псориаз, индуцированный пембролизумабом

Дерматит

Дерматит (макулопапулезная сыпь, экзематозные реакции) чаще всего манифестирует после первых циклов лечения, нередко усиливаясь с каждым последующим введением препарата. Возможны и отсроченные высыпания.

  • Частота развития составляет 14–24%.
  • Проявляется зудящими высыпаниями на коже туловища и конечностей, как правило, не затрагивая лицо.

Лихеноидная лекарственная токсикодермия

Лихеноидные высыпания обычно манифестируют через несколько недель или месяцев от начала противоопухолевой терапии.

  • Характеризуются зудящими полигональными папулами и бляшками, преимущественно на коже туловища и конечностей.

Псориаз

Псориазиформные реакции формируются спустя несколько месяцев после начала терапии.

Подробнее см. псориазиформные реакции, ассоциированные с иммунотерапией.

Тяжелые кожные нежелательные реакции (SCARs)

Тяжелые, потенциально жизнеугрожающие кожные токсикодермии включают:

Витилиго

Витилигоподобная депигментация может быть очаговой или генерализованной.

  • Как правило, проявляется симметричными двусторонними депигментированными пятнами.
  • Очаги витилиго могут формироваться вокруг послеоперационных рубцов или регрессирующих метастазов в кожу.
  • Депигментация часто персистирует даже после завершения противоопухолевой терапии и служит благоприятным прогностическим маркером ответа на лечение при меланоме.

Эозинофильный фасциит

Описаны случаи развития эозинофильного фасциита на фоне введения пембролизумаба и ниволумаба.

Другие патологии кожи, ассоциированные с ингибиторами контрольных точек:

С чем дифференцируют кожные токсические реакции?

Дифференциальная диагностика между токсикодермией на фоне иммунотерапии и самостоятельными первичными дерматозами представляет значительные трудности. Крайне важно своевременно исключить инфекции кожи (бактериальные, вирусные, микотические) и побочные эффекты других параллельно принимаемых лекарственных средств [3].

Как диагностируются дерматологические побочные эффекты?

Диагноз устанавливается на основании подробного фармакологического анамнеза, временной связи с инфузиями и клинической картины.

План обследования пациента с дерматологическими осложнениями включает:

  • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой
  • Биохимический анализ крови (функциональные пробы печени, креатинин, СКФ)
  • Уровень триптазы
  • Концентрацию общего иммуноглобулина E (IgE)
  • С-реактивный белок (СРБ) при подозрении на инфекционный процесс
  • Антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к Ro/SSA, La/SSB, двуспиральной ДНК и гистонам — при подозрении на кожную красную волчанку или дерматомиозит

Биопсия кожи с патоморфологическим исследованием необходима для дифференциальной диагностики неспецифических воспалительных дерматозов.

Как лечить кожные реакции, вызванные ингибиторами контрольных точек?

Тактика лечения зависит от степени тяжести дерматологической токсичности (по критериям CTCAE) и ее влияния на качество жизни. До назначения системных глюкокортикостероидов необходимы осмотр дерматолога и проведение биопсии кожи (системные ГКС противопоказаны при псориазе из-за риска генерализации пустулеза и неэффективны при витилиго).

Выделяют 4 степени тяжести:

Степень 1 (Grade 1)

Клинические критерии 1 степени:

  • Воспалительная сыпь, не нарушающая повседневную активность и качество жизни;
  • Бессимптомные буллезные высыпания с поражением < 10% площади поверхности тела (ППТ).

Тактика: противоопухолевую терапию продолжают в полном объеме. Назначают регулярное использование эмолентов, солнцезащитных средств, исключают контакт с раздражителями и обычным мылом. Применяют слабые или умеренно активные топические кортикостероиды.

Степень 2 (Grade 2)

Клинические критерии 2 степени:

  • Воспалительная сыпь, умеренно снижающая качество жизни;
  • Буллезные поражения с вовлечением 10–30% ППТ, влияющие на активность пациента;
  • SCAR-реакции с площадью поражения 10–30% ППТ без вовлечения слизистых оболочек.

Тактика: рассматривают вопрос о временной приостановке введения иммунопрепаратов до регресса токсичности до 1 степени. Назначают эмоленты, фотопротекцию. Применяют высокоактивные и сверхсильные топические кортикостероиды, при недостаточной эффективности — системные глюкокортикостероиды (преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут).

Степень 3 (Grade 3)

Клинические критерии 3 степени:

  • Воспалительная сыпь, резистентная к предшествующей терапии;
  • Буллезные высыпания на > 30% ППТ, существенно ограничивающие самообслуживание;
  • SCAR-реакции на < 10% ППТ, но с вовлечением слизистых оболочек.

Тактика: введение ингибиторов контрольных точек приостанавливают, обязательна консультация дерматолога. Интенсивная барьерная терапия (эмоленты, фотозащита). Назначают сверхсильные местные ГКС и системные глюкокортикостероиды (преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут перорально или метилпреднизолон 1–2 мг/кг/сут внутривенно с последующим медленным снижением дозы).

Степень 4 (Grade 4)

Клинические критерии 4 степени:

  • Тяжелая, не поддающаяся контролю сыпь, угрожающая жизни;
  • Буллезный дерматоз с поражением > 30% ППТ, сопровождающийся водно-электролитными нарушениями;
  • SCAR-реакции (> 10–30% ППТ) с эрозивно-язвенным поражением слизистых оболочек либо системными токсическими явлениями.

Тактика: немедленная и пожизненная отмена иммунотерапии, экстренная госпитализация (при необходимости — в ожоговое отделение или ОРИТ) и курация дерматологом. Назначают пульс-терапию или в/в введение метилпреднизолона в дозе 1–2 мг/кг/сут с крайне медленной постепенной отменой.

Если иммунотерапия была временно приостановлена, ее возобновление возможно только после регресса симптомов и снижения дозы системного преднизолона до < 10 мг/сут (или эквивалента) [1–8].

Дополнительные терапевтические опции

В зависимости от конкретного фенотипа поражения могут использоваться:

Ключевое значение имеет мультидисциплинарный подход при тесном взаимодействии онколога, дерматолога и самого пациента. Купирование дерматологической токсичности, как правило, не снижает противоопухолевую эффективность ингибиторов контрольных точек. Следует помнить, что длительная иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами повышает восприимчивость к оппортунистическим инфекциям.

Каков прогноз при кожных реакциях на иммунотерапию?

В большинстве случаев кожные токсические реакции имеют 1 степень тяжести и успешно купируются местными средствами. Тяжелые кожные реакции (SCARs) развиваются редко, однако сопряжены с высоким риском летальности и требуют интенсивной терапии.

Высыпания, индуцированные блокаторами контрольных точек иммунитета, нередко регрессируют медленно и могут рецидивировать или персистировать в течение многих месяцев после полной отмены противоопухолевого препарата.

Литература

  • Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies [published correction appears in Ann Oncol. 2016 Jul;27(7):1362]. Ann Oncol. 2015;26(12):2375-91. doi:10.1093/annonc/mdv383. PubMed
  • Kähler KC, Hassel JC, Heinzerling L, et al. Management of side effects of immune checkpoint blockade by anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies in metastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges. 2016;14(7):662-81. doi:10.1111/ddg.13047. PubMed
  • Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018;36(17):1714-68. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. PubMed
  • Hryniewicki AT, Wang C, Shatsky RA, Coyne CJ. Management of immune checkpoint inhibitor toxicities: a review and clinical guideline for emergency physicians. J Emerg Med. 2018;55(4):489-502. doi:10.1016/j.jemermed.2018.07.005. PubMed
  • Sibaud V. Dermatologic reactions to immune checkpoint inhibitors : skin toxicities and immunotherapy. Am J Clin Dermatol. 2018;19(3):345-61. doi:10.1007/s40257-017-0336-3. PubMed
  • To S, Lee C, Chen Y, et al. Psoriasis Risk With Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Dermatol. 2025;161(1):31–38. PubMed
  • de Golian E, Kwong BY, Swetter SM, Pugliese SB. Cutaneous complications of targeted melanoma therapy [published correction appears in Curr Treat Options Oncol. 2016 Dec;17 (12 ):63]. Curr Treat Options Oncol. 2016;17(11):57. doi:10.1007/s11864-016-0434-0. PubMed
  • Belum VR, Benhuri B, Postow MA, et al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor. Eur J Cancer. 2016;60:12-25. doi:10.1016/j.ejca.2016.02.010. PubMed
  • Abdel-Wahab N, Shah M, Suarez-Almazor ME. Adverse events associated with immune checkpoint blockade in patients with cancer: a systematic review of case reports. PLoS One. 2016;11(7):e0160221. doi:10.1371/journal.pone.0160221. PubMed
  • Chan KK, Magro C, Shoushtari A, et al. Eosinophilic fasciitis following checkpoint inhibitor therapy: four cases and a review of literature. Oncologist. 2020;25(2):140-9. doi:10.1634/theoncologist.2019-0508. PubMed

Материалы DermNet